[发明专利]用于治疗增殖性疾病的大环化合物

摘要

本发明的化合物和盐抑制激酶，尤其是间变性淋巴瘤激酶（ALK）和HGF受体酪氨酸激酶（RTK）c-Met，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性疾病，如癌症。

主权项

式(I)的化合物或其可药用盐，其中：A1是或Q1是N或CH；Q2是N或CH；Q3是N或C‑J‑R1；A2是C6‑C12亚芳基或含有最多4个选自S、O和N的杂原子的5‑至12‑元亚杂芳基，其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述亚芳基或亚杂芳基上；A3是C6‑C12亚芳基或含有最多4个选自S、O和N的杂原子的5‑至12‑元亚杂芳基，其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述亚芳基或亚杂芳基上；J是键、‑CR9R10‑、‑O‑、‑N(R8)‑、‑ON(R8)‑、‑SOx‑、‑S(O)(NR8)‑、‑C(=O)‑、‑(CR9R10)2‑、‑C(R11)=C(R11)‑、‑C≡C‑、‑C(=O)CR9R10‑、‑CR9R10C(=O)‑、‑OC(R11)2‑、‑C(R11)2O‑、‑NR8C(R11)2‑、‑ONR8C(R11)2‑、‑C(R11)2N(R8)‑、‑C(=O)N(R8)‑、‑N(R8)C(=O)‑、‑OC(=O)‑、‑C(=O)O‑、‑SO2N(R8)‑、‑N(R8)SO2‑、‑ON(R8)SO2‑、‑S(O)(=NR8)N(R8)‑、‑N(R8)S(O)(=NR8)‑、‑S(O)(R11)=N‑或‑N=S(O)(R11)‑；L1是‑O‑、‑S(O)x‑、‑C(=O)‑、‑CF2‑、‑C(R4)2‑、‑N(R4)‑或S(O)(=NR4)‑或是键；G是；G1、G2和G3各自独立地为‑(CR9R10)o‑、‑CR9=CR10‑、‑C(=O)‑、‑C(=NR8)‑、‑C(=NOR11)‑、‑C(=NNR6R7)‑、‑CF2‑、‑CR9=CR10CR9R10‑、‑O(CR9R10)o‑、‑S(O)x(CR9R10)o‑或‑NR8(CR9R10)o‑或键；X和Y各自独立地为键或‑O‑、‑NR8‑、‑(N(OR11)‑、‑(N(NR6R7)‑、‑B(OR11)‑、‑S(O)x‑、‑S(O)(=NR8)‑、‑P(R13)‑、‑P(O)(R13)‑、‑P(O)(OR11)‑、‑C(O)NR8‑、‑SO2NR8‑、‑S(O)(R13)=N‑、‑S(O)(=NR6)N(R7)‑、‑S(O)(N(R6R7))=N‑、‑P(O)(R13)O‑、‑P(O)(OR11)O‑、B(OR11)O‑、‑N(R6)N(R7)‑、‑N(R17)N(R7)‑、‑N=N‑、‑N(R17)O‑、‑C(R12)=N‑、‑C(NR17R17)=N‑、‑C(OR11)=N‑、‑C(=NR6)N(R7)‑、‑C(=NR17)N(R17)‑，或或二价环系，其选自：和；其中相邻基团以1,2‑或1,3‑关系连接到所述二价环系上；其中所述二价环系任选被1‑3个R15基团取代；其中所述1‑3个R15基团包括但不限于所述二价环系的结构中所示的R15基团；其中G在连接A2和A3的直接链中含有2至8个原子；R1是氢、卤素、羟基、NR6R7、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C12环烷基、C4‑C6环烯基、C6‑C12芳基或5‑12元杂芳基；各R2独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C3‑C7环烯基、CF3、OCF3、卤素、羟基、‑NHOH、‑NR8OR11、肼基、氰基、硝基、叠氮基、NR6R7、ONR6R7、O(C1‑C6烷基)、O(C3‑C6烯基)、O(C3‑C6炔基)、O(C3‑C6环烷基)、O(C3‑C7环烯基)、COR12、OCOR12、N(R8)COR12、ON(R8)COR12、CO2R11、CONR6R7、NR8CONR6R7、NR8CO2R11、ONR8CO2R11、OCO2R12、OCONR6R7、S(O)xR13、S(R13)(=O)=NR8、S(=O)(=NR8)NR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R13、ONR8SO2R13、NR8SO2NR6R7、NR8S(=O)(=NR8­)R13、‑N=S(=O)(R13)R13、‑N=S(=O)(NR6R7)R13、P(O)(R14)2、P(O)(OR11)R13、P(O)(OR11)2、P(O)(NR6R7)OR11、P(O)(NR6R7)R13、P(O)(NR6R7)2、OP(O)(R14)2、OP(O)(OR11)R13、OP(O)(OR11)2、OP(O)(NR6R7)OR11、OP(O)(NR6R7)R13、OP(O)(NR6R7)2、NR8P(O)(R14)2、NR8P(O)(OR11)R13、NR8P(O)(OR11)2、NR8P(O)(NR6R7)OR11、NR8P(O)(NR6R7)R13、NR8P(O)(NR6R7)2、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C1‑C6亚烷基)OR11、‑(C1‑C6亚烷基)NR6R7、‑O(C1‑C6亚烷基)OR11、‑O(C1‑C6亚烷基)NR6R7、‑NR8(C1‑C6亚烷基)OR11和NR8(C1‑C6亚烷基)NR6R7；各R3独立地选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、氰基、硝基、叠氮基、‑CHO、CH2F、CHF2、CF3、O(C1‑C6烷基)和‑S(O)x(C1‑C6烷基)；各R4和R5独立地选自氢、CH2F、CHF2、CF3、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C3‑C6环烷基；各R6和R7独立地为H、C1‑C6烷基、C3‑C6烯基、C3‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C4‑C7环烯基C1‑C6酰基、4‑12元杂环基、C6‑C12芳基或5‑12元杂芳基；或R6和R7与它们所连接的原子形成4‑12元单环或双环环系，其中最多两个碳原子被N、NR8、O、S(O)x和S(O)(NR8)替代；各R8独立地为H、C1‑C6烷基、C3‑C6烯基、C3‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C4‑C7环烯基C1‑C6酰基、4‑12元杂环基、C6‑C12芳基和5‑12元杂芳基；各R9和R10独立地选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、OR11、NR6R7、ONR6R7、O(C1‑C6烷基)、O(C3‑C6烯基)、O(C3‑C6炔基)、O(C3‑C6环烷基)、O(C3‑C7环烯基)、COR12、OCOR12、N(R8)COR12、ON(R8)COR12、CO2R11、CONR6R7、NR8CONR6R7、ONR8CONR6R7、NR8CO2R11、ONR8CO2R11、OCO2R12、OCONR6R7、S(O)xR13、S(R13)(=O)=NR8、S(=O)(=NR8)NR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R13、NR8SO2NR6R7、ONR8SO2R13、ONR8SO2NR6R7、NR8S(=O)(=NR8)R13、‑N=S(=O)(R13)R13、‑N=S(=O)(NR6R7)R13、P(O)(R14)2、P(O)(OR11)R13、P(O)(OR11)2、P(O)(NR6R7)OR11、P(O)(NR6R7)R13、P(O)(NR6R7)2、OP(O)(R14)2、OP(O)(OR11)R13、OP(O)(OR11)2、OP(O)(NR6R7)OR11、OP(O)(NR6R7)R13、OP(O)(NR6R7)2、NR8P(O)(R14)2、NR8P(O)(OR11)R13、NR8P(O)(OR11)2、NR8P(O)(NR6R7)OR11、NR8P(O)(NR6R7)R13和NR8P(O)(NR6R7)2，或相同碳原子上的R9和R10或相邻碳原子上的两个R9一起形成4‑12元单环或双环环系，其中最多两个碳原子被N、NR8、O、S(O)x和S(O)(NR8)替代；各R11独立地选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基，或两个R11和连接这两个R11基团的直接链形成5‑8元杂环基；各R12独立地选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基；各R13独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基；各R14独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基和5‑12元杂芳基，或两个R14与它们所连接的原子形成5‑8元单环或双环环系，其中最多一个碳原子被NR8、O、S(O)x或S(O)(NR8)替代；各R15独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C3‑C7环烯基、CF3、OCF3、氢、卤素、羟基、‑NHOH、肼基、氰基、硝基、叠氮基、NR6R7、O(C1‑C6烷基)、O(C3‑C6烯基)、O(C3‑C6炔基)、O(C3‑C6环烷基)、O(C3‑C7环烯基)、COR12、OCOR12、N(R8)COR12、CO2R11、CONR6R7、NR8CONR6R7、NR8CO2R11、OCO2R12、OCONR6R7、S(O)xR13、S(R13)(=O)=NR8、S(=O)(=NR8)NR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R13、NR8SO2NR6R7、NR8S(=O)(=NR8­)R13、ONR6R7、ON(R8)COR12、ONR8CONR6R7、ONR8CO2R11、ONR8SO2R13、ONR8SO2NR6R7、‑N=S(=O)(R13)R13、‑N=S(=O)(NR6R7)R13、P(O)(R14)2、P(O)(OR11)R13、P(O)(OR11)2、P(O)(NR6R7)OR11、P(O)(NR6R7)R13、P(O)(NR6R7)2、OP(O)(R14)2、OP(O)(OR11)R13、OP(O)(OR11)2、OP(O)(NR6R7)OR11、OP(O)(NR6R7)R13、OP(O)(NR6R7)2、NR8P(O)(R14)2、NR8P(O)(OR11)R13、NR8P(O)(OR11)2、NR8P(O)(NR6R7)OR11、NR8P(O)(NR6R7)R13、NR8P(O)(NR6R7)2、4‑12元杂环基、‑(C1‑C6亚烷基)OR11、‑(C1‑C6亚烷基)NR6R7、‑O(C1‑C6亚烷基)OR11、‑O(C1‑C6亚烷基)NR6R7、‑NR8(C1‑C6亚烷基)OR11和‑NR8(C1‑C6亚烷基)NR6R7，或是与A2、A3、X、Y、G1、G2或G3的键；各R16独立地选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C3‑C7环烯基、CF3、羟基、O(C1‑C6烷基)、COR12、CO2R11、CONR6R7、S(O)xR13、S(R13)(=O)=NR8、SO2NR6R7、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C1‑C6亚烷基)OR11、‑(C1‑C6亚烷基)NR6R7、‑O(C1‑C6亚烷基)OR11、‑O(C1‑C6亚烷基)NR6R7、P(O)(R14)2、P(O)(OR11)R13、P(O)(OR11)2、P(O)(NR6R7)OR11、P(O)(NR6R7)R13和P(O)(NR6R7)2，或是与A2、A3、X、Y、G1、G2或G3的键；各R17独立地选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C3‑C7环烯基、CF3、COR12、CO2R11、CONR6R7、S(O)xR13、S(R13)(=O)=NR8、SO2NR6R7、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基、5‑12元杂芳基、‑(C1‑C6亚烷基)OR11、‑(C1‑C6亚烷基)NR6R7、P(O)(R14)2、P(O)(OR11)R13、P(O)(OR11)2、P(O)(NR6R7)OR11、P(O)(NR6R7)R13或P(O)(NR6R7)2，或两个R17基团与它们所连接的氮原子一起形成4‑7元杂环基；m是0‑3；n是0‑2；o是0‑3；p是0‑2；且x是0‑2；条件是当A1是A1a，且仅存在X和Y中的一个，且G在连接A2和A3的直接链中含有一个选自N和O的杂原子，且G在连接A2和A3的直接链中不含碳‑碳双键，且R3是卤素或C1‑6烷基，且R2、R9、R10、R15和R16都不含有磷、硫‑氮双键、键合到两个氮原子上的硫、键合到一个氧原子上的氮、碳酸酯、氨基甲酸酯或脲时；则X和Y都不选自：O、NR8、CONR8、NR8CO、和；且如果在二价环系上C=O、C=N或C=S的相邻位置或与C=O、C=N或C=S插烯连接的位置处的互变异构化可导致所述二价环系的芳构化，那么任何键合到所述二价环系上这些位置处的R15或R16取代基不是H。