[发明专利]一种齐多夫定的制备方法

摘要

本发明公开了一种齐多夫定的制备方法，包括2,3’-脱水-5’-O-三苯甲基胸苷的制备、3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷的制备等过程，本发明的制备方法安全可靠，产品质量稳定，收率高。

主权项

一种齐多夫定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在反应罐抽入800㎏二氧六环和155㎏三乙胺，打开搅拌10‑20分钟后，投入100Kgβ—胸苷，搅拌10‑20分钟后，投入145Kg三苯基氯甲烷，锁好投料口；用蒸气直接加热，缓慢升温至97－102℃保温，保持料液平稳回流4‑4.2小时，取反应液送检HPLC，继续保持平稳回流，直至检测合格为止，所述的检测合格为β—胸苷≤2.5％；用循环水降至内温50‑55℃后，改用冰盐水继续降温，至内温在8‑10℃，往高位罐中抽入58.3kg甲环酰氯和50kg新鲜二氧六环，关闭进料阀门，反复开闭罐底阀，使甲磺酰氯和二氧六环混合均匀；往料液滴加上述甲磺酰氯和二氧六环混合液，滴加时间控制在1.5‑2小时，滴加过程必须严格控制在8‑10℃，滴加完毕后，控制内温在8‑10℃保温30‑32分钟，取样送检HPLC，检测合格为止，所述的检测合格为2,3’‑ 脱水‑5’‑O‑ 三苯甲基胸苷a≤0.5%；放料甩滤出三乙胺盐；在滤液中加入碳酸氢钠10.0Kg，搅拌1‑1.2小时；用热水加热，控制内温≤85℃，减压蒸馏二氧六环至干；加入960kg甲醇和165kg三乙胺，搅拌溶解30‑35分钟，控制夹套热水温度67‑80℃，升温至回流，回流反应16小时后，取样检测HPLC，直至合格为止，所述的合格为2,3’‑ 脱水‑5’‑O‑ 三苯甲基胸苷b≤0.5%，停止回流；控制夹套热水温度60‑65℃，减压蒸馏甲醇至干；抽入300㎏甲苯和5Kg三乙胺，搅拌30分钟，降温至5‑10℃；加入500kg饮用水，加完后保温搅拌1‑1.2小时；离心甩滤出料烘干，得2,3’‑ 脱水‑5’‑O‑ 三苯甲基胸苷；（2）在反应罐抽入672㎏二甲基亚砜，打开搅拌，投入120Kg上述制备的2,3’‑ 脱水‑5’‑O‑ 三苯甲基胸苷，搅拌10‑20分钟后，投入85.4Kg叠氮化钠，锁好投料口，通氮气；用蒸气直接加热，缓慢升温至124‑126℃保温，保持温度平稳反应3小时后取反应液送检HPLC，直至检测合格为止，所述的检测合格为2,3’‑ 脱水‑5’‑O‑ 三苯甲基胸苷≤1％；用循环水降至内温60‑65℃后，打开投料口，缓慢投入17.2Kg氯化铵，控制时间在10‑20分钟，在水解罐备1000Kg饮用水和600Kg甲苯，将上述料液抽至水解罐，在抽料过程控制罐内温度在30‑35℃，保温搅拌2小时后，静置30‑32分钟，分层，搅拌状态下在甲苯层加入50Kg氯化钠和200Kg饮用水，搅拌30‑35分钟，静置20‑25分钟后分层，下层水层分至叠氮污水池内；将分出下层水层后的体系用蒸汽直接加热，缓慢升温至108‑110℃，常压蒸馏出甲苯，后将料液降温至68‑70℃，减压蒸净甲苯，抽入800Kg甲醇，水浴升温至50‑55℃，搅拌至物料完全溶解，投入3Kg活性碳，保持温度在55‑65℃搅拌脱色0.5小时，抽滤；降低温度至25‑28℃，投入对甲苯磺酸15kg，保温25‑28℃搅拌反应4小时，取样检测HPLC，直至检测合格（叠氮物≤0.2％），将料液温度降至14‑17℃，向料液内加入4.5‑5.5kg碳酸钠，调节PH值至7.5‑8.0，搅拌28‑30分钟后复测PH值不变 ；离心甩滤出三苯基甲基甲醚；滤液控制≤60℃，减压蒸净甲醇；加入260kg饮用水，水浴升温至55‑60℃保温搅拌1小时，抽入170kg甲苯，控制温度55‑60℃，保温搅拌30分钟，静置30分钟，分层；下层水层依次用360Kg、300Kg、270Kg、210Kg、180Kg乙酸乙酯萃取5次，合并5次乙酸乙酯层，加入3Kg活性碳，50‑55℃保温脱色30分钟；抽滤进洁净区，控制温度在55‑60℃，减压蒸馏乙酸乙酯至剩余120L；降温至5‑8℃，保温搅拌1小时析晶；离心甩滤得3 ’‑叠氮基‑3 ’‑脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷湿品，烘干得3 ’‑叠氮基‑3 ’‑脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷；（3）将850 Kg纯化水和250 Kg 上述3 ’‑叠氮基‑3 ’‑脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷混合，水浴加热，升温至70‑75℃，保温搅拌1小时，用循环水降温至58‑60℃后，再用冰盐水降至内温0‑5℃，保温搅拌1小时，离心甩滤，滤饼烘干，得齐多夫定。