[发明专利]一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法

摘要

本发明公开了一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，包括以下步骤：乙二胺与氯乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；以N-(2-氨乙基)甘氨酸为反应物，加入原料，反应得N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐作为中间体1；以胞嘧啶为反应物，加入原料，反应得胞嘧啶乙酸乙酯；以胞嘧啶乙酸乙酯和羰基二咪唑为反应物，加入原料，反应得4-N-(二苯甲氧羰基)胞嘧啶-乙酸；以4-N-(二苯甲氧羰基)胞嘧啶乙酸为反应物，加入原料，得到产物。本发明操作简单，反应条件温和，属于大规模生产工艺，为PNA的大规模研究做好物质准备，为以后的大规模应用做好工艺准备。

主权项

1.一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)乙二胺与一氯乙酸发生氮烷基化反应，过夜反应，得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；步骤2)以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料加入二氯甲烷和DMF的混合溶剂，室温下先加入三甲基氯硅烷，反应40分钟，然后降温至0-5度加入Fmoc-OSu，在5度下滴加NMM，保温反应，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸；步骤3)以N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸为原料，加入甲醇，氯化亚砜加热回流，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐；步骤4)以胞嘧啶为原料，DMF为溶剂先低温下先加入钠氢反应一段时间后加入溴乙酸乙酯，室温反应过夜，原料反应完全后处理得到胞嘧啶乙酸乙酯；步骤5)以胞嘧啶乙酸乙酯为原料，DMF为溶剂，室温下加入CDI，待原料全部转化成态后加入二苯甲醇升温反应，至反应完全，得到2-[N’⁴-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯；步骤6)以2-[N’⁴-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯为原料，在乙腈，水，甲醇的混合溶剂中加入氢氧化锂水溶液在一定温度下水解得到2-[N’⁴-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸；步骤7)以2-[N’⁴-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸和N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐为原料在DMF溶剂中加入HBTU，低温下滴加NMM反应，反应结束后将反应液加入到水中，析出固体，减压干燥后，用乙腈重结晶得到Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe；步骤8)以Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe为原料，在丙酮与水的混合溶剂，-5度-0度低温下加入氢氧化锂水溶液，水解，反应完全后用柠檬酸水溶液中和冷却析晶，过滤，粗品水洗，在用二氯甲烷打浆得到产品Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OH；步骤1、2、3的反应公式为：步骤4、5、6、7、8的反应公式为：