[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种利伐沙班的制备方法。本发明提供的制备方法包括在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取上述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用4‑（4‑氨基苯基）‑3‑吗啡酮和5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料，经过三步反应制备得到了利伐沙班，缩短了反应路线，简化了操作，提高了收率，更有利于工业化生产；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。

主权项

一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；步骤2：在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘；步骤1中，所述碱性条件由叔丁醇锂提供，所述反应的温度为20℃～60℃，所述具有式I所示结构的化合物与所述具有式II所示结构的化合物的物质的量比为1:1～2，所述具有式I所示结构的化合物、所述具有式II所示结构的化合物与提供所述碱性条件的碱的物质的量比为1:1～2:1～3，所述反应的时间为20h～28h；步骤2中，所述催化剂为铜单质、CuO、Cu2O、CuI、CuCl、CuBr或Cu(OAc)2中的一种或两者以上的混合物，所述反应配体为N,N’‑二甲基乙二胺、N,N’‑二甲基‑环已二胺、甘氨酸或脯氨酸中的一种或两者以上的混合物，所述碱为NaH、Li2CO3、CH3ONa、K3PO4、K2CO3或CsCO3中的一种或两者以上的混合物，所述偶联反应的反应温度为50℃～80℃，所述偶联反应的反应时间为8h～15h，所述具有式III所示结构的化合物与所述具有式IV所示结构的化合物的物质的量比为1:1～3，所述具有式III所示结构的化合物、所述具有式IV所示结构的化合物、所述碱、所述反应配体与所述催化剂的物质的量比为1:1～3:1.5～3:0.1～0.2:0.049～0.1。