[发明专利]可用作10A型磷酸二酯酶的抑制剂的杂环甲酰胺类

摘要

本发明涉及10A型磷酸二酯酶的新型抑制剂化合物。本发明涉及作为10A型磷酸二酯酶的抑制剂的化合物和其用于制备药物的用途，且因此这些化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。

主权项

式I化合物，其N‑氧化物、水合物、互变异构体、前药，和其药学上可接受的盐，其中在式I中X1是CH或N，X2是C‑R5或N，Y是O或S，R1选自C2‑C8‑烷基、C2‑C8‑烯基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C8‑环烷基、带有稠合苯环的C5‑C8‑环烷基、氟代C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、氟代C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基、羟基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)和基团Z1‑Ar1； R2是式CR21R22R23的基团或苯基或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5‑或6‑元杂芳基，其中苯基和单环杂芳基是未取代的或可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Ra，其中R21选自氢、C1‑C8‑烷基、三甲基甲硅烷基、C2‑C8‑烯基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C8‑环烷基、氟代C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、氟代C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基、羟基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)、(CH2)mC(O)O‑Rd、 (CH2)mC(O)N(Re)(Rf)和Z2‑Ar2，R22选自氢、氟、C1‑C8‑烷基、C2‑C8‑烯基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C8‑环烷基、氟代C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、氟代C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基、羟基‑C1‑C4‑烷基和C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)，或R21和R22与它们所结合的碳原子一起形成饱和的5‑至7‑元碳环或饱和的5‑至7‑元杂环，所述杂环具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中所述碳环和所述杂环可以是未取代的或可以被1、2或3个相同或不同的取代基Rg取代，并且其中所述碳环和所述杂环可以带有稠合的苯环或稠合的5‑或6‑元杂芳环，其中稠合的环本身是未取代的或带有1、2或3个取代基Rh，R23选自氢、氟、C1‑C8‑烷基和C1‑C4‑氟代烷基；R3选自氢、C1‑C8‑烷基、C2‑C8‑烯基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基、羟基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)和三甲基甲硅烷基，或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成饱和的5‑至7‑元杂环，所述杂环除了氮原子之外还可具有1或2个其它的选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中所述杂环可以是未取代的或可以被1、2或3个相同或不同的取代基R31取代，并且其中所述杂环可以带有稠合的苯环或稠合的5‑或6‑元杂芳环，其中稠合的环本身是未取代的或带有1、2或3个取代基R32，其中 R31选自卤素、CN、OH、C1‑C4‑烷基、氟代 C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基、氟代 C1‑C4‑烷氧基、N(Rb)(Rc)、C(O)O‑Rd、C(O)N(Re)(Rf)，其中一个基团R31还可以是基团Z3‑Ar3， R32选自卤素、CN、OH、C1‑C4‑烷基、氟代 C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基、氟代 C1‑C4‑烷氧基、N(Rb)(Rc)、C(O)O‑Rd和C(O)N(Re)(Rf)；R4选自C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基和Z4‑Ar4；R5选自氢、卤素、C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C1‑C4‑烷氧基、C1‑C4‑氟代烷氧基、‑Z5‑Ar5、‑O‑Z5‑Ar5、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C3‑C6‑环烷氧基和C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷氧基，其中后四个提及的环状基团可以是未取代的、部分或完全氟代的或带有1、2、3或4个甲基；Ar1选自苯基、单环5‑或6‑元杂芳基或双环9‑或10‑元杂芳基，其中杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中苯基和杂芳基是未取代的或可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Rh；Ar2 是苯基或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5‑或6‑元杂芳基，其中苯基和单环杂芳基是未取代的或可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Rh； Ar3 是苯基或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5‑或6‑元杂芳基，其中苯基和单环杂芳基是未取代的或可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Rh； Ar4和Ar5彼此独立地选自苯基和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5‑或6‑元杂芳基，其中苯基和单环杂芳基是未取代的或可以带有1、2或3个相同或不同的取代基Rk；Z1、Z4、Z5彼此独立地是C1‑C4‑亚烷基；Z2是单键或C1‑C4‑亚烷基；Z3是单键、C1‑C4‑亚烷基、O、N、S、SO或SO2；Ra选自卤素、CN、OH、NO2、C1‑C4‑烷基、氟代 C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基、氟代 C1‑C4‑烷氧基、(CH2)mN(Rb)(Rc)、C(O)O‑Rd、C(O)N(Re)(Rf)、N(Ree)S(O)2(Rff)和S(O)2N(Re)(Rf)；Rb、Rc彼此独立地选自氢、C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基甲基和苄基或Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成3‑至7‑元的氮杂环，所述氮杂环可以具有1、2或3个其它不同或相同的选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，并且其可以带有1、2、3、4、5或6个选自C1‑C4‑烷基的取代基；Rd选自C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基甲基和苄基；Re、Rf彼此独立地选自氢、C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基甲基和苄基或Re和Rf与它们所连接的N原子一起形成3‑至7‑元的氮杂环，所述氮杂环可以具有1、2或3个其它不同或相同的选自O、N、S、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，并且其可以带有1、2、3、4、5或6个选自C1‑C4‑烷基的取代基；Rg选自卤素、CN、OH、C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑烯基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、氟代 C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、氟代 C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基、羟基‑C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)、C1‑C4‑烷氧基、氟代 C1‑C4‑烷氧基, 一个Rg与Rg所连接的碳原子一起还可以形成羰基，一个Rg还可以是苯基或苄基，其中后2个提及的基团中的苯环是未取代的或带有1、2或3个基团Rh；Rh选自卤素、CN、OH、C1‑C4‑烷基、氟代 C1‑C4‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、氟代 C1‑C4‑烷氧基、C1‑C4‑烷基硫基、C1‑C4‑烷氧基‑C1‑C4‑烷氧基、C3‑C6‑环烷基、氟代 C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷氧基、C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷氧基、苯氧基、N(Rb)(Rc)、C1‑C4‑烷基‑N(Rb)(Rc)、C(O)O‑Rd、C(O)N(Re)(Rf)、N(Ree)S(O)2(Rff)、S(O)2N(Re)(Rf)、3‑至7‑元杂环基氧基、3‑至7‑元杂环基‑C1‑C4‑烷氧基，其中最后两个提及的基团中的杂环基具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员、以及5‑至6‑元杂芳基‑C1‑C4‑烷氧基，其中杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员；Rk选自卤素、CN、OH、C1‑C4‑烷基、氟代C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑烷氧基、氟代C1‑C4‑烷氧基、N(Rb)(Rc)、C(O)O‑Rd、C(O)N(Re)(Rf)、N(Ree)S(O)2(Rff)和S(O)2N(Re)(Rf)或与邻近碳原子结合的两个基团Rk与所述碳原子一起可以形成稠合的苯环或具有1或2个选自O、N和S的环成员的稠合的5‑或6‑元杂芳环，其中所述稠合的苯环和稠合的杂芳环是未取代的或可以带有1、2或3个基团Rh；Ree选自氢、C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基、C3‑C6‑环烷基、C3‑C6‑环烷基甲基和苄基；Rff选自C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟代烷基和苯基，其是未取代的或带有1、2或3个基团Rh；m是0、1、2、3或4。