[发明专利]功能改性的寡核苷酸及其亚单元

摘要

提供了包含修饰的亚基间连接和/或修饰的3’端和/或5’端基团的功能改性的寡核苷酸类似物。本公开的化合物可用于治疗疾病，其中抑制蛋白表达或校正异常mRNA剪接产物产生了有益的疗效。

主权项

具有式(I)结构的化合物：或其盐或异构体，其中：n为1‑50的整数；G⁵为卤素、OH、烃氧基、OSO₂(烃基)、OSO₂(芳基)或每个B为独立选择的碱基对部分；每个Y独立地为O或NR¹⁰；任选地，R¹⁰和X8e结合在一起形成环；每个W独立地为S或O；Z⁵为‑(L¹¹)‑(R¹⁵)、‑(L¹¹)‑(L¹⁵)‑(R¹⁶)或‑(L¹¹)‑(L¹²)‑(R¹⁷)；L¹¹选自：或k)–C(R²³)₂O‑；其中L¹³选自：L¹²为选自以下的生物条件下可切割的连接臂：a)‑(C₁‑C₁₀亚烃基)‑OC(O)O‑CH₂O‑；b)‑C(O)‑(C₁‑C₁₀亚烃基)‑OC(O)O‑CH₂O‑；c)‑C(O)‑(CH＝CH)‑C(O)O‑CH₂O‑；d)‑(C₁‑C₁₀亚烃基)‑S‑S‑CH₂CH₂O‑；或e)‑C(O)‑(C₁‑C₁₀亚烃基)‑S‑S‑CH₂CH₂O‑；L¹⁵为选自以下的二价基团：C₁‑C₃₀亚烃基、C₃‑C₈环亚烃基、C₆‑C₃₀亚芳基、‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑、‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₂‑C₃₀烃氧基)‑C(＝O)‑、‑(3‑18元杂亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₃‑C₈环亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₃‑C₈环亚烃基)‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₁‑C₃₀亚烃基)(C₃‑C₈环亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑C(＝O)‑、‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑C(＝O)‑、‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑C(＝O)‑、‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑O‑C(＝O)‑、‑(C₃‑C₈环亚烃基)‑O‑C(＝O)‑、‑(C₇‑C₃₀亚芳基)‑O‑C(＝O)‑、‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑O‑C(＝O)‑、‑(C₆‑C₃₀亚芳基)‑(C₁‑C₃₀亚烃基)‑O‑C(＝O)‑、‑C(＝O)OR²¹或‑P(＝O)(R²²)₂；R¹²为电子对，条件是如果R¹³为C₁‑C₃₀烃基，则R¹²为电子对、N‑氧化物或C₁‑C₆烃基；每个R¹⁰和R¹³独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C₁‑C₃₀烃基、C₃‑C₈环烃基；C₆‑C₃₀芳基、C₇‑C₃₀芳烃基、C₁‑C₃₀烃基羰基、C₃‑C₈环烃基羰基、C₃‑C₈环烃基烃基羰基、C₆‑C₃₀芳基羰基、C₇‑C₃₀芳烃基羰基、C₁‑C₃₀烃氧羰基、C₃‑C₈环烃氧羰基、C₇‑C₃₀芳氧基羰基、C₈‑C₃₀芳烃氧羰基、‑C(＝O)OR²¹、‑C(＝O)NHR²¹或‑P(＝O)(R²²)₂；R¹⁵独立地选自：细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C₁‑C₃₀烃基、C₃‑C₈环烃基；C₆‑C₃₀芳基、C₇‑C₃₀芳烃基、C₁‑C₃₀烃基羰基、C₃‑C₈环烃基羰基、C₃‑C₈环烃基烃基羰基、C₆‑C₃₀芳基羰基、C₇‑C₃₀芳烃基羰基、C₂‑C₃₀烃氧羰基、C₃‑C₈环烃氧羰基、C₇‑C₃₀芳氧基羰基、C₈‑C₃₀芳烃氧羰基、3‑18元烃氧基烃基羰基、‑SO₂R²¹、‑C(＝O)OR²¹、‑P(＝O)(OH)₂或‑P(＝O)(R²²)₂；R¹⁶为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；R¹⁷为药物、蛋白或毒素；每个R²¹独立地为C₁‑C₃₀烃基或3‑18元烃氧基烃基；每个R²²独立地为C₆‑C₁₂芳氧基；每个R²³独立地为H或C₁‑C₆烃基；或者任选地两个R²³基团连接形成3‑8元环；R²⁴为C₁‑C₆亚烃基；Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；其中X1为N(CH₃)₂；X2选自：a)‑O‑亚烃基‑CO₂H；b)‑O‑亚烃基‑CHN₄；c)‑N(R¹)‑亚烃基‑CO₂H；d)‑N(R¹)‑亚烃基‑CHN₄；e)‑L1‑CO‑亚烃基‑CO₂H；f)‑L1‑CO‑亚烃基‑CHN₄；g)‑L1‑CO‑亚烯基‑CO₂H；h)‑L1‑CO‑亚烯基‑CHN₄；i)‑L1‑CO‑亚芳基‑CO₂H；j)‑L1‑CO‑亚芳基‑CHN₄；k)‑L1‑CONH‑亚烃基‑CO₂H；l)‑L1‑CONH‑亚烃基‑CHN₄；m)‑L1‑CONH‑亚芳基‑CO₂H；n)‑L1‑CONH‑亚芳基‑CHN₄；o)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑CO₂H；p)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑CHN₄；q)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑CO₂H；r)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑CHN₄；s)‑L1‑亚烃基‑CO₂H；t)‑L1‑亚烃基‑CHN₄；u)‑L1‑亚芳基‑CO₂H；v)‑L1‑亚芳基‑CHN₄；和w)保护形式的任何以上X2基团；X3选自：a)‑L1‑烃基；b)‑L1‑杂环基；c)‑O‑亚烃基‑CNH‑NH₂；d)‑N(R¹)‑亚烃基‑CNH‑NH₂；e)‑L1‑CNH‑NH₂；f)‑L1‑亚烃基‑CNH‑NH₂；g)‑L1‑亚芳基‑CNH‑NH₂；h)‑L1‑CO‑亚烃基‑CNH‑NH₂；i)‑L1‑CO‑亚烯基‑CNH‑NH₂；j)‑L1‑CO‑亚芳基‑CNH‑NH₂；k)‑L1‑CONH‑亚烃基‑CNH‑NH₂；l)‑L1‑CONH‑亚芳基‑CNH‑NH₂；m)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑CNH‑NH₂；n)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑CNH‑NH₂；o)‑O‑亚烃基‑N(R¹)₂；p)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)₂；q)‑L1‑N(R¹)₂；r)‑L1‑亚烃基‑N(R¹)₂；s)‑L1‑亚芳基‑N(R¹)₂；t)‑L1‑CO‑亚烃基‑N(R¹)₂；u)‑L1‑CO‑亚烯基‑N(R¹)₂；v)‑L1‑CO‑亚芳基‑N(R¹)₂；w)‑L1‑CONH‑亚烃基‑N(R¹)₂；x)‑L1‑CONH‑亚芳基‑N(R¹)₂；y)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑N(R¹)₂；z)‑O‑亚烃基‑N(R²)₃；aa)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R²)₃；bb)‑L1‑N(R²)₃；cc)‑L1‑亚烃基‑N(R²)₃；dd)‑L1‑亚芳基‑N(R²)₃；ee)‑L1‑CO‑亚烃基‑N(R²)₃；ff)‑L1‑CO‑亚烯基‑N(R²)₃；gg)‑L1‑CO‑亚芳基‑N(R²)₃；hh)‑L1‑CONH‑亚烃基‑N(R²)₃；ii)‑L1‑CONH‑亚芳基‑N(R²)₃；jj)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑N(R²)₃；kk)‑O‑亚烃基‑杂环基；ll)‑N(R¹)‑亚烃基‑杂环基；mm)‑L1‑亚烃基‑杂环基；nn)‑L1‑亚芳基‑杂环基；oo)‑L1‑CO‑亚烃基‑杂环基；pp)‑L1‑CO‑亚烯基‑杂环基；qq)‑L1‑CO‑亚芳基‑杂环基；rr)‑L1‑CONH‑亚烃基‑杂环基；ss)‑L1‑CONH‑亚芳基‑杂环基；tt)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑杂环基；uu)‑O‑亚烃基‑N(O)(R²)₂；vv)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(O)(R²)₂；ww)‑L1‑N(O)(R²)₂；xx)‑L1‑亚烃基‑N(O)(R²)₂₃；yy)‑L1‑亚芳基‑N(O)(R²)₂；zz)‑L1‑CO‑亚烃基‑N(O)(R²)₂；aaa)‑L1‑CO‑亚烯基‑N(O)(R²)₂₃；bbb)‑L1‑CO‑亚芳基‑N(O)(R²)₂；ccc)‑L1‑CONH‑亚烃基‑N(O)(R²)₂；ddd)‑L1‑CONH‑亚芳基‑N(O)(R²)₂；eee)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑N(O)(R²)₂；fff)‑O‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；ggg)‑N(R¹)‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；hhh)‑L1‑NH‑CNH‑NH₂；iii)‑L1‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；jjj)‑L1‑亚芳基‑NH‑CNH‑NH₂；kkk)‑L1‑CO‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；lll)‑L1‑CO‑亚烯基‑NH‑CNH‑NH₂；mmm)‑L1‑CO‑亚芳基‑NH‑CNH‑NH₂；nnn)‑L1‑CONH‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；ooo)‑L1‑CONH‑亚芳基‑NH‑CNH‑NH₂；ppp)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑NH‑CNH‑NH₂；qqq)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑NH‑CNH‑NH₂；和rrr)保护形式的任何以上X3基团；条件是如果X1存在为N(CH₃)₂，且X7存在为哌啶基，则X3不为X4选自：a)‑O‑亚烃基‑芳基；b)‑N(R¹)‑芳基；c)‑N(R¹)‑亚烃基‑芳基；d)‑L1‑CO‑亚烃基‑芳基；e)‑L1‑CO‑亚烯基‑芳基；f)‑L1‑CO‑亚芳基‑芳基；g)‑L1‑CONH‑亚烃基‑芳基；h)‑L1‑CONH‑亚芳基‑芳基；i)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑芳基；j)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑芳基；k)‑L1‑亚烃基‑芳基；l)‑L1‑亚芳基‑芳基；m)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)‑芳基；n)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)CO‑芳基；o)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)SO₂‑芳基；p)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)CH₂‑芳基；q)‑L1‑芳基；r)‑L1‑CO‑芳基；s)‑L1‑SO₂‑芳基；t)‑L1‑亚烃基‑P(芳基)₃；u)‑L1‑CO‑亚烃基‑P(芳基)₃；v)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑P(芳基)₃；和w)保护形式的任何以上X4基团；X5选自：a)‑O‑亚烃基‑杂芳基；b)‑N(R¹)‑亚烃基‑杂芳基；c)‑L1‑CO‑亚烃基‑杂芳基；d)‑L1‑CO‑亚烯基‑杂芳基；e)‑L1‑CO‑亚芳基‑杂芳基；f)‑L1‑CONH‑亚烃基‑杂芳基；g)‑L1‑CONH‑亚芳基‑杂芳基；h)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑杂芳基；i)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑杂芳基；j)‑L1‑亚烃基‑杂芳基；k)‑L1‑亚芳基‑杂芳基；l)‑N(R¹)‑亚烃基‑N(R¹)‑杂芳基；m)‑N(R1)‑亚烃基‑N(R¹)CO‑杂芳基；n)‑N(R1)‑亚烃基‑N(R¹)SO2‑杂芳基；o)‑N(R1)‑亚烃基‑N(R¹)CH2‑杂芳基；p)‑L1‑杂芳基；和q)保护形式的任何以上X5基团；X6选自：a)‑O‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOH；b)‑O‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；c)‑N(R¹)‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOH；d)‑N(R¹)‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；e)‑N(R¹)‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOH；f)‑N(R¹)‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；g)‑L1‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOH；h)‑L1‑CO‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOH；i)‑L1‑CO‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；j)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOH；k)‑L1‑SO₂‑亚烃基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；l)‑L1‑CO‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOH；m)‑L1‑CO‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；n)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOH；o)‑L1‑SO₂‑亚芳基‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；p)‑L1‑CO‑(OCH₂CH₂)_mOH；q)‑L1‑CO‑(OCH₂CH₂)_mOCH₃；r)‑N(R¹)‑(二苯并‑18‑冠‑6)；s)氮杂‑冠醚；和t)保护形式的任何以上X6基团；X7选自：a)‑杂环基；b)‑N(R¹)(R³)c)‑L1‑氢；d)‑L1‑烃基；e)‑L1‑CO‑烃基；f)‑L1‑CONH‑烃基；g)‑L1‑CON(烃基)‑烃基；h)‑L1‑SO₂‑烃基；和i)保护形式的任何以上X7基团；条件是如果X1存在为N(CH₃)₂，且X3存在为则X7不为哌啶基；X8选自：a)‑L1‑CA；b)‑L1‑dCA；c)‑L1‑COCH₂(R⁴)；d)‑L1‑COCH(R⁴)NHCO₂‑烃基；e)‑OR⁵，其中R⁵和R¹⁰一起形成环；f)保护形式的任何以上X8基团；每个R¹独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；每个R²独立地为C₁‑C₁₂烃基，或者任选地当两个R²为C₁‑C₁₂烃基时，两个R²连接形成杂环；每个R³独立地为C₂‑C₁₈烃基、烯基或炔基；每个R⁴独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；每个R⁵独立地为C₁‑C₁₂烃基；每个R⁶独立地为氢或C₁‑C₁₂烃基；L1选自：其中每个Q¹和Q²分别选自键、‑O‑或‑N(R⁶)‑；每个E¹独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个E²独立地为任选取代的含氮的杂芳基；每个L⁴和L⁵分别独立地为键、任选取代的C₁‑C₆烃基或任选取代的杂烃基；并且m、p、q、s和t分别独立地为1‑4。