[发明专利]免疫球蛋白基因多样性的操纵及多抗体治疗剂

摘要

本发明提供了能表达包含人可变区序列的抗体的改良的非人脊椎动物和非脊椎动物细胞。本发明涉及从非人脊椎动物和细胞中提供长HCDR3。本发明还涉及提供免疫球蛋白重链和轻链基因座中新的V、D和J配对。本发明提供了新的、偏向的抗体多样性及潜在扩展的多样性。本发明还提供了新的和潜在扩展的多样性或者关于抗体共有的可变基因使用的偏向的多样性，可用于治疗和/或预防某些疾病或病症，如感染性疾病。本发明还提供了使用这种脊椎动物产生抗体的方法，以及抗体本身、其治疗组合物及应用。

主权项

产生针对感染性疾病病原体抗原的抗体的方法，该方法包括：(i)用所述抗原免疫小鼠或大鼠，其中所述小鼠或大鼠的基因组包含：(a)免疫球蛋白重链基因座，其包含位于重链内源性宿主小鼠或大鼠恒定区上游的一或多个人VH基因区段、一或多个人D基因区段及一或多个人JH基因区段；及(b)免疫球蛋白轻链基因座，其包含：位于恒定区上游的一或多个人VL基因区段及一或多个人JL基因区段，所述一或多个人VL基因区段选自如下一组中：VλII基因家族成员、Vλ‑VII 4A、Vλ‑II 2.1、Vλ‑VII 4A、Vλ‑l基因家族成员、Vλ‑3基因家族成员、IGLVIS2、Vλ3‑cML70、lalh2、lalvl、la3h3、κv325、VκI基因家族成员、κI‑15A、VκII家族成员、VκIII家族成员、VκII A2、VκA27、及与其至少80％相同的基因区段；其中重链基因座中的人基因区段与其恒定区可操纵地连接，轻链基因座中的人基因区段与其恒定区可操纵地连接，其中在免疫时，小鼠或大鼠能产生包含由所述重链基因座重排产生的重链和由所述轻链基因座重排产生的轻链的抗体；(ii)从所述小鼠或大鼠取出B淋巴细胞并选择表达结合所述抗原的抗体的一或多个B淋巴细胞；以及(iii)分离由所述B淋巴细胞表达的抗体。