[发明专利]磷酸二酯酶第10A型的抑制剂

摘要

本发明涉及作为磷酸二酯酶第10A型的抑制剂的新颖式I化合物和其用于制造药物的用途，且因此这些新颖化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状且适用于降低这些病症的风险。其中Q　　为O或S；X¹为N或CH；X²为N或C-R⁷；X³为O、S、-X⁴=C(R⁸)-，其中C(R⁸)键结于携带R²的碳原子上；或-X⁵=C(R⁹)-，其中X⁵键结于携带R²的碳原子上；X⁴为N或C-R⁹；X⁵为N；Het　　选自任选地被取代的苯基、单环杂芳基和稠合双环杂芳基；R¹　　尤其选自氢、卤素、OH、C₁-C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁-C₄烷基硫基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷氧基、基团Y¹-Cyc¹；R²　　尤其选自氢、卤素、OH、C₁-C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄烯氧基等；A　　表示以下基团A¹、A²、A³、A⁴或A⁵中的一个：其中*指示分别与Het和氮原子连接的点；且其中R³至R⁹、R^3e、R^3f、A'、Y¹和Cyc¹如权利要求中所定义。

主权项

式I化合物：，和其N‑氧化物、前药、互变异构体和水合物,和它们医药学上可接受的盐，其中Q　　为O或S；X¹　　为N或CH；X²　　为N或C‑R⁷；X³　　为O；S；‑X⁴=C(R⁸)‑，其中C(R⁸)键结于携带R²的碳原子上；或‑X⁵=C(R⁹)‑，其中X⁵键结于携带R²的碳原子上；X⁴　　为N或C‑R⁹；X⁵　　为N；Het　　选自i.　　具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，其未被取代或可携带1、2、3或4个相同或不同的取代基R^x，ii.　　具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合双环杂芳基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中双环杂芳基、苯并噻吩基和苯并呋喃基彼此独立地未被取代或可携带1、2、3或4个相同或不同的取代基R^x，和iii.　　苯基，其携带具有1或2个氮原子且任选地具有另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基之外，其还可携带1、2或3个相同或不同的取代基R^x，其中R^x　　选自由以下组成的组：H、卤素、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、OH、羟基‑C₁‑C₄烷基、O‑C₃‑C₆环烷基、苯甲氧基、C(O)O‑(C₁‑C₄烷基)、O‑(C₁‑C₄烷基)‑CO₂H、N(R^x1)(R^x2)、C(O)N(R^x1)(R^x2)、C₁‑C₄烷基‑N(R^x1)(R^x2)、‑NR^x3‑C(O)‑N(R^x1)(R^x2)、NR^x3‑C(O)O‑(C₁‑C₄烷基)、‑N(R^x3)‑SO₂‑R^x4、苯基、CN、‑SF₅、‑OSF₅、‑SO₂R^x4、‑SR^x4和三甲基甲硅烷基，其中R^x1、R^x2、R^x3和R^x4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基和C₃‑C₆环烷基，或R^x1和R^x2与其所连接的N原子一起形成3员至7员氮杂环，该杂环可具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO₂的组的其它不同或相同的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员且其可携带1、2、3、4、5或6个选自C₁‑C₄烷基的取代基；或键结于相邻碳原子处的两个基团R^x可形成稠合5员或6员饱和碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5员或6员杂环基团；R¹　　选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄烷基硫基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基硫基‑C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烯氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN、NR^x1R^x2、NR^x1R^x2‑C₁‑C₄烷氧基和基团Y¹‑Cyc¹；R²　　选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烯氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN和NR^x1R^x2；A　　表示以下基团A¹、A²、A³、A⁴或A⁵中的一个：其中*指示分别与Het和氮原子连接的点，R³、R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、C₃‑C₆环烷基，或这些基团与其所键结的碳原子一起形成饱和3员至6员碳环或具有1或2个非相邻杂原子作为环成员的饱和3员至6员杂环，其中该碳环和该杂环未被取代或可携带1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基，或这些基团R³、R⁴或这些基团R⁵、R⁶与其所键结的碳原子一起形成饱和3员至6员碳环或具有1或2个非相邻杂原子作为环成员的饱和3员至6员杂环，其中该碳环和该杂环未被取代或可携带1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；A'　　为O、NR^3a、CR^3bR^3c或直链C₂‑C₃烷二基，其中C₂‑C₃烷二基的一个CH₂‑部分可被氧或NR^3a置换，且其中C₂‑C₃烷二基的1、2、3或4个氢原子可被基团R^3d置换，其中R^3a　　为氢或C₁‑C₄烷基，R^3b、R^3c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C₁‑C₄烷基，或R^3b与R^3c一起形成C₂‑C₃烷二基；R^3d　　选自由卤素和C₁‑C₄烷基组成的组；R^3e、R^3f彼此独立地选自由氢和C₁‑C₄烷基组成的组；R⁷　　选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄烷基硫基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基硫基‑C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烯氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN、NR^x1R^x2、NR^x1R^x2‑C₁‑C₄烷氧基和基团Y²‑Cyc²；R⁸　　选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烯氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN和NR^x1R^x2；R⁹　　选自由以下组成的组：氢、卤素、OH、C₁‑C₄烷基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄烷基硫基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基硫基‑C₁‑C₄烷氧基、C₂‑C₄烯氧基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、任选地被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、CN、NR^x1R^x2、NR^x1R^x2‑C₁‑C₄烷氧基和基团Y³‑Cyc³；Y¹、Y²、Y³彼此独立地选自化学键、CH₂、O、O‑CH₂、NR^y、NR^y‑CH₂、NR^y‑S(O)₂、S、S(O)、S(O)₂、1,2‑乙二基、1,2‑乙烯二基或1,2‑乙炔二基，其中R^y选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷基羰基、C₁‑C₄烷基磺酰基、C₁‑C₄氟代烷基磺酰基；Cyc¹、Cyc²、Cyc³彼此独立地选自由以下组成的组：苯基、萘基、4员至8员饱和或部分不饱和杂单环基团、饱和或部分不饱和7员至10员杂双环基团、5员或6员单环杂芳基和8员至10员双环杂芳基，其中这些饱和或部分不饱和杂单环和杂双环基团具有1、2、3或4个选自O、S、SO、SO₂和N的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，且其中该5员或6员单环杂芳基和该8员至10员双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中苯基、萘基、这些饱和或部分不饱和杂单环和杂双环基团和这些单环和双环杂芳族基团未被取代或携带1、2、3、4或5个基团R^C1或一个基团Y'‑R^C2和0、1、2、3或4个基团R^C1；其中R^C1　　选自氢、卤素、OH、CN、NO₂、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷基硫基、羟基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷氧基、氰基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、C₁‑C₄烷基磺酰基、C(O)R^a、Z‑C(O)OR^b、Z‑C(O)NR^cR^d、S(O)₂NR^cR^d和Z‑NR^eR^f，其中R^a　　选自由C₁‑C₄烷基和C₁‑C₄氟代烷基组成的组，R^b　　选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₂‑C₄烯基和C₁‑C₄氟代烷基，R^c、R^d选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄烷氧基和C₁‑C₄氟代烷氧基，R^e、R^f选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄烷氧基和C₁‑C₄氟代烷氧基，Z　　为共价键或C₁‑C₄烷二基，或键结于相邻碳原子处的两个基团R^C1可形成稠合5员或6员碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5员或6员杂环基团；或键结于同一碳原子处的两个基团R^C1可形成5员或6员螺碳环基团或具有1或2个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5员或6员螺杂环基团，或键结于同一碳原子处的两个基团R^C1可形成氧原子，其中这些稠合基团和这些螺基团未被取代或携带1、2、3或4个基团R^C3；Y'为化学键、CH₂、O、O‑CH₂、S(O)₂、NR^y'、NR^y'‑CH₂或NR^y'‑S(O)₂，其中R^y'选自由以下组成的组：氢、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷基羰基、C₁‑C₄烷基磺酰基、C₁‑C₄氟代烷基磺酰基；R^C2为选自由以下组成的组的碳环或杂环基团：苯基、3员至7员饱和或部分不饱和单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3员至7员饱和或部分不饱和杂单环基团、和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5员或6员杂芳族基团，其中该碳环和该杂环基团未被取代或携带1、2、3、4或5个基团R^C3；R^C3选自氢、卤素、OH、CN、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、羟基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基、氰基‑C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、C₂‑C₆烯基、C(O)R^a、苯甲基、Z‑C(O)OR^b、Z‑C(O)NR^cR^d、S(O)₂NR^cR^d和Z‑NR^eR^f，其中Z、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f如上文所定义，或键结于同一原子处的两个基团R^C3可形成氧原子；其限制条件为在X³为O或S时，这些基团R¹和R⁷中的至少一个分别为基团Y¹‑Cyc¹或Y²‑Cyc²；另外的限制条件为在X³为X⁴=C(R⁸)时，这些基团R¹、R⁷和R⁹中的一个或两个分别为基团Y¹‑Cyc¹、Y²‑Cyc²或Y³‑Cyc³；另外的限制条件为在X³为X⁵=C(R⁹)时，这些基团R¹、R⁷和R⁹中的一个或两个分别为基团Y¹‑Cyc¹、Y²‑Cyc²或Y³‑Cyc³。