[发明专利]取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用

摘要

本发明涉及式I的化合物：及其盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、Ar和n如本文所定义。还提供了式I的化合物的制备方法。本发明还包括使用式I的化合物治疗细胞增殖性疾病例如癌症的方法。

主权项

1.式I的化合物或其盐：其中n是0、1或2；R¹选自-H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C₁-C₆)烷基、任选取代的杂芳基-(C₁-C₆)烷基、-C(=O)(C₁-C₆)烷基、-C(=O)(C₂-C₆)烯基、-C(=O)-任选取代的芳基、-C(=O)(CH₂)_m-任选取代的芳基和-C(=O)(CH₂)_p-任选取代的杂芳基；R²、R³和R⁴独立地选自-H、卤素、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OH、-OR¹³、-(C₁-C₆)烷氧基、-NO₂、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)全氟烷基、-(C₁-C₆)全氟烷氧基、-C(=O)R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-OC(=O)R¹²、-OC(=O)OR¹²、-C(=O)NR¹⁷R¹⁸、-SH、-S(C₁-C₆)烷基、-SR¹³、-S(=O)R¹³、-S(=O)₂R¹³、-OS(=O)₂R¹³、-S(=O)_qR¹⁵、-OS(=O)_qR¹⁵、-S(=O)₂NR¹⁷R¹⁸、-S(=O)NR¹⁷R¹⁸、任选取代的芳基、任选取代的芳基-(C₁-C₆)烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-(C₁-C₆)烷基、任选取代的(C₂-C₉)杂环基、任选取代的(C₂-C₉)杂环基-(C₁-C₆)烷基、-NH(CH₂)_mC(=O)OR¹⁴、-C(=NR¹⁴)NR¹⁴₂、-C(=N-OR¹⁴)NR¹⁴₂、-P(=O)(OR¹⁴)₂和-OP(=O)(OR¹⁴)₂；Ar是任选取代的杂芳基、任选取代的(C₁₀-C₁₄)芳基或其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自-H、-OH、-OR¹³、-NO₂、卤素、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_mNR¹⁰R¹¹、-O(CH₂)_mNR¹⁰R¹¹、-(C₁-C₆)烷基、-(CH₂)_mO(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基、-(C₁-C₆)全氟烷基、-(C₁-C₆)全氟烷氧基、-SH、-S(C₁-C₆)烷基、-SR¹³、-S(=O)R¹⁵、-S(=O)₂R¹⁵、-C(=O)R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-C(=O)NR¹⁷R¹⁸、-OC(=O)R¹⁶、-OC(=O)OR¹²、-OC(=O)NR¹⁷R¹⁸、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH₂)_mC(=O)OR¹⁴、-OS(=O)₂R¹⁶、-C(=NR¹⁴)NR¹⁴₂、-C(=N-OR¹⁴)NR¹⁴₂、-P(=O)(OR¹⁴)₂和-OP(=O)(OR¹⁴)₂；R¹⁰和R¹¹各自独立地选自–H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基、-C(=O)R¹²、-C(=O)NR¹⁷R¹⁸、-C(=O)OR¹²、-C(=O)OR¹²、-C(=NR¹⁴)NR¹⁷R¹⁸、R¹³、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-C(=NR¹⁴)R¹⁵；或R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮一起形成任选取代的(C₂-C₅)杂环；R¹²各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基和任选取代的芳基；R¹³各自独立地选自任选取代的芳基和-(CH₂)_mR¹⁶；R¹⁴各自独立地选自–H和-(C₁-C₆)烷基；或结合同一氮的两次出现的R¹⁴与它们所连接的氮原子一起形成(C₂-C₆)杂环；R¹⁵各自独立地选自–H、-(C₁-C₆)烷基、任选取代的芳基和NR¹⁴₂；R¹⁶各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、-NR¹⁴₂和Ar¹；R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自–H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基、R¹³、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起形成任选取代的(C₂-C₅)杂环；m每次出现时独立地是1、2、3、4或5；p每次出现时独立地是0、1、2或3；q每次出现时独立地是0、1或2；任选取代的芳基、任选取代的(C₁₀-C₁₄)芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-(C₁-C₆)烷基、任选取代的杂芳基-(C₁-C₆)烷基、任选取代的(C₂-C₉)杂环基、任选取代的(C₂-C₉)杂环基-(C₁-C₆)烷基和任选取代的(C₂-C₅)杂环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NR¹⁴₂、-(CH₂)_mNR¹⁴₂、-O(CH₂)_mNR¹⁴₂、-NR¹⁴C(=O)(C₁-C₆)烷基、-NR¹⁴C(=O)O(C₁-C₆)烷基、-NR¹⁴C(=O)NR¹⁴₂、-NR¹⁴C(=NR¹⁴)NR¹⁴₂、-NH(CH₂)_mC(=O)OR¹⁴、-OH、-NO₂、-(C₁-C₆)烷基、-(CH₂)_mO(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-SR¹⁴、-S(=O)R¹⁵、-S(=O)₂R¹⁵、-NR¹⁴S(=O)₂R¹⁵、-(C₁-C₆)全氟烷基、-(C₁-C₆)全氟烷氧基、-C(=O)R¹⁴、-C(=O)OR¹⁴、-C(=O)NR¹⁴₂、-OC(=O)R¹⁴、-OC(=O)NR¹⁴₂、-OC(=O)O(C₁-C₆)烷基、-P(=O)(OR¹⁴)₂、-OP(=O)(OR¹⁴)₂、杂环基和杂芳基；Ar¹是式II的基团：式II其中R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²和R²³独立地选自-H、-OH、-NO₂、卤素、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_mNR¹⁰R¹¹、-O(CH₂)_mNR¹⁰R¹¹、-(C₁-C₆)烷基、-(CH₂)_mO(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷氧基、-(C₁-C₆)全氟烷基、-(C₁-C₆)全氟烷氧基、-SH、-SR¹²、-S(=O)R¹⁵、-S(=O)₂R¹⁵、-C(=O)R¹⁵、-C(=O)OR¹⁵、-C(=O)NR¹⁷R¹⁸、-OC(=O)R¹⁶、-OC(=O)OR¹²、-OC(=O)NR¹⁷R¹⁸、杂环基、任选取代的杂芳基、-NH(CH₂)_mC(=O)OR¹⁴、-OS(=O)₂R¹⁶、-C(=NR¹⁴)NR¹⁴₂、-C(=N-OR¹⁴)NR¹⁴₂、-P(=O)(OR¹⁴)₂和-OP(=O)(OR¹⁴)₂；条件是：i)R²、R³或R⁴中至少一个不是氢；ii)当R²、R³和R⁴中没有一个是-OR¹³、-NHR¹³、-SR¹³、-S(=O)R¹³或-S(=O)₂R¹³，且Ar是R⁶和R⁸中至少一个是–NO₂且至少R⁷不是氢或卤素；和iii)当Ar是任选取代的杂芳基且R²、R³或R⁴中没有一个是-OR¹³、-NHR¹³、-SR¹³、-S(=O)R¹³或-S(=O)₂R¹³时，R¹不是氢。