[发明专利]生物正交药物活化

摘要

本发明涉及用于治疗的前药活化方法，其中使用相互间表现生物正交反应性的非生物反应性化学基团。本发明还涉及前药药盒，其包含至少一种前药和至少一种活化剂，其中所述前药包含药物和第一生物正交反应基团(触发剂)，并且其中所述活化剂包含第二生物正交反应基团。本发明还涉及在上述方法和药盒中使用的靶向治疗。本发明特别涉及抗体-药物缀合物以及双特异性和三特异性抗体衍生物。

主权项

1.用于前药的给药和活化的药盒，所述药盒包含直接或间接连接至触发基团的药物和所述触发基团的活化剂，其中所述触发基团包含亲双烯体并且所述活化剂包含双烯，所述亲双烯体满足下式(1a)：其中T、F各自独立地表示H，或者选自烷基、F、Cl、Br或I的取代基；字母A、P、Q、X、Y和Z的含义选自下列(1)-(6)：(1)PQ、QP、QX、XQ、XZ、ZX、ZY、YZ、YA、AY键中的一个由-CR^aX^D-CR^aY^D-组成，其余由A、Y、Z、X、Q、P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a₂或O相邻；X^D为O-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(S)-(L^D)_n-(D^D)；并且Y^D为NHR^c、OH、SH；或者X^D为C(O)-(L^D)_n-(D^D)、C(S)-(L^D)_n-(D^D)；并且Y^D为CR^c₂NHR^c、CR^c₂OH、CR^c₂SH、NH-NH₂、O-NH₂或NH-OH；(2)A为CR^aX^D并且Z为CR^aY^D，或者Z为CR^aX^D并且A为CR^aY^D，或者P为CR^aX^D并且X为CR^aY^D，或者X为CR^aX^D并且P为CR^aY^D，使得X^D和Y^D相互以反式构象放置；其余由A、Y、Z、X、Q和P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a₂或O相邻；X^D为O-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(S)-(L^D)_n-(D^D)，并且Y^D为NHR^c、OH、SH、CR^c₂NHR^c、CR^c₂OH、CR^c₂SH、NH-NH₂、O-NH₂或NH-OH；或者X^D为CR^c₂-O-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、CR^c₂-S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、CR^c₂-O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、CR^c₂-S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、CR^c₂-NR^c-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、CR^c₂-NR^c-C(S)-(L^D)_n-(D^D)，并且Y^D为NHR^c、OH、SH；或者X^D为C(O)-(L^D)_n-(D^D)、C(S)-(L^D)_n-(D^D)；并且Y^D为CR^c₂NHR^c、CR^c₂OH、CR^c₂SH、NH-NH₂、O-NH₂、NH-OH；(3)A为CR^aY^D并且P、Q、X、Z中的一个为CR^aX^D，或者P为CR^aY^D并且A、Y、Z、X中的一个为CR^aX^D，或者Y为CR^aY^D并且X或P为CR^aX^D，或者Q为CR^aY^D并且Z或A为CR^aX^D，或者Z或X为CR^aY^D并且A或P为CR^aX^D，使得X^D和Y^D相互以反式构象放置；其余由A、Y、Z、X、Q和P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a2或O相邻；X^D为(O-C(O))_p-(L^D)_n-(D^D)、S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)，并且Y^D为CR^c₂NHR^c、CR^c₂OH、CR^c₂SH、NH-NH₂、O-NH₂、NH-OH；p为0或1；(4)P为CR^aY^D并且Y为CR^aX^D，或者A为CR^aY^D并且Q为CR^aX^D，或者Q为CR^aY^D并且A为CR^aX^D，或者Y为CR^aY^D并且P为CR^aX^D，使得X^D和Y^D相互以反式构象放置；其余由A、Y、Z、X、Q和P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a₂或O相邻；X^D为(O-C(O))_p-(L^D)_n-(D^D)、S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)；Y^D为NHR^c、OH、SH；_p=0或1；(5)Y为Y^D并且P为CR^aX^D，或者Q为Y^D并且A为CR^aX^D；其余由A、Y、Z、X、Q和P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a₂或O相邻；X^D为(O-C(O))_p-(L^D)_n-(D^D)、S-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、O-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、S-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、NR^c-C(S)-(L^D)_n-(D^D)、C(O)-(L^D)_n-(D^D)、C(S)-(L^D)_n-(D^D)；Y^D为NH；_p=0或1；(6)Y为Y^D并且P或Q为X^D，或者Q为Y^D并且A或Y为X^D；其余由A、Y、Z、X、Q和P构成的基团彼此独立地为CR^a₂、S、O、SiR^b₂，使得P和A为CR^a₂，并且不存在选自O-O、O-S和S-S的相邻原子对，并且使得如果存在Si，则所述Si与CR^a₂或O相邻；X^D为N-C(O)-(L^D)_n-(D^D)、N-C(S)-(L^D)_n-(D^D)；Y^D为NH；其中R^a各自独立地选自H、烷基、芳基、OR’、SR’、S(=O)R”’、S(=O)₂R”’、S(=O)₂NR’R”、Si-R”’、Si-O-R”’、OC(=O)R”’、SC(=O)R”’、OC(=S)R”’、SC(=S)R”’、F、Cl、Br、I、N₃、SO₂H、SO₃H、SO₄H、PO₃H、PO₄H、NO、NO₂、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF₃、CF₂-R’、NR’R”、C(=O)R’、C(=S)R’、C(=O)O-R’、C(=S)O-R’、C(=O)S-R’、C(=S)S-R’、C(=O)NR’R”、C(=S)NR’R”、NR’C(=O)-R”’、NR’C(=S)-R”’、NR’C(=O)O-R”’、NR’C(=S)O-R”’、NR’C(=O)S-R”’、NR’C(=S)S-R”’、OC(=O)NR’-R”’、SC(=O)NR’-R”’、OC(=S)NR’-R”’、SC(=S)NR’-R”’、NR’C(=O)NR”-R”、NR’C(=S)NR”-R”、CR’NR”，其中每个R’和每个R”独立地为H、芳基或烷基，并且R”’独立地为芳基或烷基；其中R^b各自独立地选自H、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、OH；其中R^c各自独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6芳基；其中两个或更多个R^a、R^b、R^c基团可共同形成环；并且其中(L^D)_n是其中n=0或1的任选的连接基，其优选通过S、N、NH或O连接至T^R，其中所述S、N、NH或O是所述连接基的一部分，所述连接基可由多个以线性和/或支化方式排列的单元组成；D^D为一个或多个治疗基团或药物，其优选通过S、N、NH或O连接，其中所述S、N、NH或O为所述治疗基团的一部分。