[发明专利]作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮

摘要

本发明公开了具有式(1)化学结构的新型吡咯并三嗪酮衍生物;还公开了其制备方法、包含其的药物组合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂在治疗中的用途。

主权项

1.式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其N-氧化物、或其立体异构体或氘代衍生物：其中，X代表氮原子或CR₆基团；N代表0、1、2或3；R_a和R_b各自独立地代表氢原子、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基或直链或支链C₁-C₄烷基；R₁代表氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烯基、单环或双环C₆-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基、或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₄环烷基、-(CH₂)_1-3CN基团、-(CH₂)_0-3OR₈基团、-(CH₂)_0-3NR₇R₈基团、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-R₈基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR₇R₈基团、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₈基团、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₇R₈基团或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₈基团；R₂和R₃各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₇环烷基、-NR'R"基团、或直链或支链C₁-C₆烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₇环烷基的取代基取代；R₄代表氢原子、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_1-4NR'R"基团、或直链或支链C₁-C₄烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₄环烷基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’基团或-C(O)-(CH₂)_0-3-NR'R"基团的取代基取代；R₆代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-3NR'R"基团、-(CH₂)_1-3O(C₁-C₄烷基)、-(CH₂)₀-₃OC(O)-(C₁-C₄烷基)、-(CH₂)₀-₃C(O)O-(C₁-C₄烷基)、-C(O)-(CH₂)₀-₃-NR'R"基团、-(CH₂)₀-₃C(O)OH基团、-(CH₂)_0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH₂)₀-₃-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、或直链或支链C₁-C₄烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₄环烷基的取代基取代；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基的取代基取代，R₇和R₈各自独立地代表氢原子、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基或直链或支链的C₁-C₄烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₄环烷基的取代基取代；R'和R"各自独立地代表氢原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或直链或支链C₁-C₄烷基。R₅代表选自下列的基团：i）式（IIa）的基团ii）式（IIb）的基团和iii）式（IIc）的基团其中Y代表选自-NR'-基团、-O-或-S-的连接臂；其中R'的定义如上；(*)代表R₅键连至碳原子，所述碳原子连接至R₄且连接至吡咯并三嗪酮基团；W₁代表-CR₁₁基团且W₂代表氮原子，或者W₁代表氮原子且W₂代表-CR₁₂基团；G₁代表-CR₁₄基团且G₂代表氮原子，或者G₁代表氮原子且G₂代表-CR₁₅基团，或者G₁代表-CR₁₄基团且G₂代表-CR₁₅基团；G₃代表氮原子或-CR₁₆基团；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅和R₁₆各自独立地代表氢原子、卤原子、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₄环烷基、-(CH₂)_0-3CN基团、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-R'基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR'R"、-(CH₂)_0-3NR'R"基团、或直链或支链C₁-C₄烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₄环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；R₁₇代表选自以下的基团：a）式（IIIa）的基团、b）式（IIIb）的基团、c）式（IIIc）的基团，和d）式（IIId）的基团、其中G₄代表氮原子或-CR₂₂基团；G₅和G₆各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G₅和G₆中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；G₇代表-NH基团或-CH基团；G₈代表氮原子或-CR₂₃基团；G₉代表氮原子或-CR₂₄基团；G₁₀代表氮原子或-CR₂₅基团；G₁₁代表氮原子或-CR₂₆基团；G₁₂代表氮原子或-CR₂₇基团；G₁₃代表氮原子或-CR₂₈基团；G₁₄和G₁₅各自独立地代表氮原子或碳原子，其中当G₁₄和G₁₅中的一个代表氮原子时，剩下的那个代表碳原子；G₁₆代表-NH基团或-CH基团；G₁₇代表氮原子或-CR₂₉基团；G₁₈代表氮原子或-CR₃₀基团；R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、和R₃₀各自独立地代表氢原子、卤原子、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₄环烷基、-(CH₂)_0-3CN基团、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-R'基团、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR'R"、-(CH₂)_0-3NR'R"基团、或直链或支链C₁-C₄烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C₁-C₄烷氧基、氰基或C₃-C₄环烷基的取代基取代；其中R'和R"定义如上；并且其中Y定义如上；或者在Y代表-NR’-基团的情况下，R₄与-NR’-基团和键连至R₄和-NR’-的碳原子一起形成4至7元的饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、-CHF₂基团或-CF₃基团的取代基取代。