[发明专利]治疗高血压的化合物和方法

摘要

本发明描述了氢化的吡啶并[4，3-b]吲哚类、吡啶并[3，4-b]吲哚类和氮杂并[4，5-b]吲哚类。所述化合物可以结合并成为肾上腺素受体α_2B拮抗剂。所述化合物也可结合并拮抗肾上腺素受体α_1B。所述化合物可以发现用于治疗，例如用于(i)降血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收。所述化合物也可以用于治疗对血压降低有响应或预期有响应的疾病或病症。具体描述了所述化合物用于治疗心血管疾病和肾脏疾病的用途。

主权项

1.在有需要的个体中降低血压的方法，包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中：R¹是H；C₁-C₅烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO₃H、SR^1a、S(O)R^1a、SO₂R^1a和全卤代烷基；C₃-C₈环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C₂-C₅烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C₁-C₅烷基；或者与R^2a或R^3a一起形成亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团或亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^4a或R^5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH₂CH₂-)基团或亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团；R^1a是H或任选被取代的C₁-C₅烷基；R^2a是H；任选被取代的C₁-C₅烷基；任选被取代的C₂-C₅烯基；或任选被取代的芳基；或者与R¹或R^5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团或亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^3a一起形成亚乙基(-CH₂CH₂-)基团或亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH₂-)基团或亚乙基(-CH₂CH₂-)基团；R^3a是H；任选被取代的C₁-C₅烷基；任选被取代的C₂-C₅烯基；或任选被取代的芳基；或者与R¹或R^4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团或亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^2a一起形成亚乙基(-CH₂CH₂-)基团或亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH₂-)基团或亚乙基(-CH₂CH₂-)基团；R^4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R^14a)R^15a；-C(O)N(R^14a)R^15a；任选被取代的C₁-C₅烷基；任选被取代的C₂-C₅烯基；或任选被取代的芳基；或者与R^3a一起形成亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团或亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R¹一起形成亚乙基(-CH₂CH₂-)基团或亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^2a一起形成亚甲基(-CH₂-)基团或亚乙基(-CH₂CH₂-)基团；或者与R^5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH₂-)基团；R^5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R^14a)R^15a；-C(O)N(R^14a)R^15a；任选被取代的C₁-C₅烷基；任选被取代的C₂-C₅烯基；或任选被取代的芳基；或者与R^2a一起形成亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团或亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R¹一起形成亚乙基(-CH₂CH₂-)基团或亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)基团；或者与R^3a一起形成亚甲基(-CH₂-)基团或亚乙基(-CH₂CH₂-)基团；或者与R^4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH₂-)基团；R^2b和R^3b各自独立地是H、任选被取代的C₁-C₅烷基、任选被取代的C₂-C₅烯基或任选被取代的芳基；R^4b和R^5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C₁-C₅烷基、任选被取代的C₂-C₅烯基或任选被取代的芳基；n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；X¹、X²、X和U各自独立地是N或CR⁶；R⁶各自独立地是H；羟基；卤素；C₁-C₅烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C₂-C₅烯基；任选被取代的C₁-C₅烷氧基；或任选被取代的-C(O)C₁-C₅烷基；R⁷是H；卤素；任选被取代的C₁-C₅烷基；或任选被取代的芳基；或者与R⁸和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R⁸和R¹⁰一起形成键时，与R⁹一起形成C₃-C₅亚烷基；R⁸是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R¹¹)R¹²；SR¹³、S(O)R¹³；SO₂R¹³；-OC(O)N(R¹⁴)R¹⁵；-C(O)N(R¹⁴)R¹⁵；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C₁-C₆烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC₁-C₅烷基；或者与R⁷和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R¹⁰一起形成键；R⁹是H或任选被取代的C₁-C₅烷基，或者当R⁸和R¹⁰一起形成键时，与R⁷一起形成C₃-C₅亚烷基；R¹⁰是H或任选被取代的C₁-C₅烷基，或者与R⁸一起形成键；R¹¹和R¹²各自独立地是H或任选被取代的C₁-C₅烷基，或者R¹¹和R¹²一起形成C₃-C₅亚烷基；R¹³是H或任选被取代的C₁-C₅烷基；R¹⁴和R¹⁵各自独立地是H或任选被取代的C₁-C₅烷基；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成C₃-C₅亚烷基；R^14a和R^15a各自独立地是H或任选被取代的C₁-C₅烷基；且Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。