[发明专利]四唑化合物及其制备和使用方法

摘要

本文所述的是四唑化合物及其在治疗医疗病症例如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种四唑化合物的方法。预期所述化合物具有对抗甲硫氨酰氨基肽酶2的活性。

主权项

1.由式I表示的化合物：及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中A是选自由苯基、杂芳基、C_3-6环烷基和杂环基组成的组的环，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂环基是4-7元环；B选自由键或(CR^B1R^B2)组成的组；R¹选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、杂芳基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷基和杂环基-C_1-6烷氧基，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自R^b的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被各自独立地选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被R^d取代；其中C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6烯氧基和C_3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个取代基取代，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个取代基取代，其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代；R²选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_3-6环烷基-C_1-4烷基-、C_3-6环烷基-C_1-4烷氧基-、苯基-C_1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C_1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂环基-C_1-6烷基-和杂环基-C_1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基和苯基基团各自独立地任选地被各自独立地选自R^b的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被R^d取代，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基和C_3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、R^aR^a’N-或氰基的一个或多个取代基取代，其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、R^aR^a’N-、氰基和C_1-6烷基的一个或多个取代基取代；或R¹和R²与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NR^h或S(O)_r的1、2或3个基团的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中5-7元环任选地在碳上被一个或多个各自独立地选自R^e的基团取代；R^A1在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基和R^fR^gN-组成的组，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代；R^A2在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、R^fR^gN-、R^fR^gN-羰基-、R^fR^gN-羰基-N(R^a)-、R^fR^gN-SO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基磺酰基N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、苯基、苯氧基、苯基-C_1-6烷基-、苯基-C_1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基-、杂环基-C_1-6烷基-和杂环基-C_1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自R^b的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自R^c的一个或多个取代基取代的4-7元环，其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被R^d取代，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个取代基取代，其中C_2-6烯基和C_2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代；R^B1和R^B2在每次出现时，独立地选自由氢、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6炔基和C_3-6环烷基组成的组，其中C_2-6烯基和C_3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个基团取代，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个基团取代，其中C_3-6环烷基任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个基团取代；或R^B1和R^B2当与它们连接的碳合在一起时形成环丙基环或4-6元环，其中所述4-6元环任选地具有选自N(R^h)、O或S(O)_r的基团，其中r是0、1或2；R^a和R^a’在每次出现时，独立地选自由氢和C_1-6烷基组成的组，或R^a和R^a’当与它们连接的氮合在一起时形成4-6元杂环，其中C_1-6烷基任选地被各自独立地选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环任选地被各自独立地选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；R^b在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)羰基、R^aR^a’N-、R^aR^a’N-羰基-、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)-；R^aR^a’N-SO₂-和C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-组成的组，其中C_2-6烯基、C_3-6炔基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代，其中C_1-6烷基任选地被选自R^p’的一个或多个取代基取代；R^c在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-NR^a-、C_1-6烷基C_3-6环烷基-、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、R^aR^a’N-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-；C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-、R^aR^a’N-羰基-和R^aR^a’N-羰基-N(R^a)组成的组，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^t的一个或多个基团取代；R^d在每次出现时，独立地选自由C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基和C_1-6烷基磺酰基组成的组，其中C_1-6烷基任选地被各自独立地选自卤素、羟基和R^aR^a’N-的一个或多个取代基取代；R^e在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基-C_1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C_1-4烷基-S(O)_w-、R^aR^a’N-、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-6烷基-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-和C_1-4烷氧基羰基-N(R^a)-组成的组，其中C_2-6烯基和C_2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个取代基取代，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个取代基取代，其中C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代；R^f和R^g在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个取代基取代的C_1-4烷基和任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代的C_3-6环烷基组成的组，或R^f和R^g当与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^a’N-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-；C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、R^aR^a’N-SO₂-、R^aR^a’N-羰基-和R^aR^a’N-羰基-N(R^a)，其中C_1-6烷基和C_1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w-组成的组的一个或多个取代基取代；R^p在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w-组成的组；R^p’在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w-和C_3-6环烷基组成的组，其中C_3-6环烷基任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代；R^p”在每次出现时，独立地选自由R^aR^a’N-、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、R^aR^a’N-羰基、R^aR^a’N-SO₂-、C_1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_w和C_1-6烷基组成的组，其中C_1-6烷基任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个取代基取代；R^t在每次出现时，独立地选自由R^fR^gN-、卤素、氰基、羟基和C_1-6烷氧基组成的组；R^h在每次出现时，独立地选自由氢；C_1-6烷基、C_3-6烯基和C_3-6炔基，其中形成不饱和键的碳原子没有一个与N键合；C_3-6环烷基；C_1-6烷基-S(O)₂-；和C_1-6烷基-N(R^a)羰基组成的组；其中C_1-6烷基任选地被各自独立地选自R^p’的一个或多个取代基取代；其中C_3-6烯基和C_3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自R^p的一个或多个取代基取代；其中C_3-6环烷基任选地被各自独立地选自R^p”的一个或多个取代基取代。