[发明专利]20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，经转相萃取至有机相，在甲酸作用下与哌啶结合生成中间体20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。经碘代再与哌啶氨化形成最终产物20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本发明简化了生产工艺，大幅降低了辅助原料哌啶、碘和有机溶剂的用量，获得的产品纯度大于98%，终产物20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的收率高达58.7%，具有良好的工业应用前景。

主权项

一种20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将酒石酸泰乐菌素按质量比1:（15～20）溶于水中，然后保持温度为50～100℃的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为1:（5～10），水解反应6～8h，制得23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合；（2）向步骤（1）制得的23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯反应液中加入溶剂，23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯与溶剂的质量比为1:(5～6)，调pH值至8～12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:（1～3）:（1～3），加热至39～41℃，回流反应5～6h，制得20‑哌啶基‑23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一；（3）向步骤（2）制得的20‑哌啶基‑23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯反应液中按质量比1：（5～6）加水搅拌均匀，调pH值至8～10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至‑10～0℃，然后加入碘，反应2～3h，加入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到20‑哌啶基‑23‑碘‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；上述20‑哌啶基‑23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为：1:（1～3）:（1～3）:（1～3）；（4）将步骤（3）制得的20‑哌啶基‑23‑碘‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯按质量比1:(5～6)溶于乙酸乙酯，然后加入哌啶和碳酸钠，升温至77～79℃，回流反应5～6h，过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调pH值至3.5～5.0，分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10～11，析晶，过滤后，滤饼溶于10倍水中，盐酸调pH值至3.5～5.0，溶解后，氢氧化钠调pH值至8～10，二次析晶，过滤制得20,23‑二哌啶基‑5‑O碳霉胺糖基‑泰乐内酯化合物；上述20‑哌啶基‑23‑碘‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为1:（1～2）:（3～6）。