[发明专利]作为用于治疗癌症疾病的FGFR激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物有效
| 申请号： | 201180066231.7 | 申请日： | 2011-11-29 |
| 公开（公告）号： | CN103370314A | 公开（公告）日： | 2013-10-23 |
| 发明（设计）人： | V.伯迪尼;G.萨克斯蒂;C.W.默里;G.E.贝宋格;C.C.F.汉莱特;S.J.伍德黑德;Y.A.E.利尼;P.R.安吉博 | 申请（专利权）人： | 阿斯特克斯治疗有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/04 | 分类号： | C07D403/04;A61K31/502;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 周齐宏;万雪松 |
| 地址： | 英国*** | 国省代码： | 英国;GB |
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| 摘要： | 本发明涉及新型喹喔啉衍生物化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物、涉及所述化合物的制备方法以及涉及所述化合物在疾病，例如癌症治疗中的用途。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 用于 治疗 癌症 疾病 fgfr 激酶 抑制剂 取代 衍生物 | ||
【主权项】：
1.式(I)的化合物：![]()
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于0、1、2、3或4的整数；R1代表氢、C1-6烷基、C2-4链烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任选被一个或两个羟基取代、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；各R1a独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、被氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；各R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基，其中各C1-4烷基可任选被一个或两个羟基取代、羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子连接时，它们可一起形成下式的基团： -O-(C(R17)2)p-O-； -X-CH=CH-；或 -X-CH=N-；其中R17代表氢或氟，p代表1或2且X代表O或S；R3a代表-NR10R11、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基、任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的羟基C1-6烷基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任选被一个或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代、被C1-6烷氧基取代的C2-6链烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代和任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6链烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6链烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b代表氢或羟基；条件是如果R3a代表-NR10R11，则R3b代表氢；或R3a和R3b一起形成=O，形成=NR10，与它们连接的碳原子一起形成环丙基，形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基，或形成![]()
，其中环A是含有一个选自N、O或S的杂原子的单环5至7元饱和杂环，所述杂原子不位于双键的α位，其中环A任选被氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、卤代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代；R3c代表氢、羟基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、氰基、-C(=O)-C1-6烷基或-CH(OH)-C1-6烷基；R4和R5各自独立地代表氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任选被一个或两个羟基取代、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13或被R13取代的C1-6烷基；R6代表C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7-元单环杂环基任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各取代基独立地选自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基、羧基、羟基C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；R7和R8各自独立地代表氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R9代表C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3至12元单环或双环杂环基各自任选和各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各取代基独立地选自=O、C1-4烷基、羟基、羧基、羟基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧基C1-4烷基，其中各C1-4烷基可任选被一个或两个羟基取代、卤素、卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-卤代C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、R13、-C(=O)-R13、被R13取代的C1-4烷基、任选被R16取代的苯基、苯基C1-6烷基，其中所述苯基任选被R16取代、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6-元芳族单环杂环基，其中所述杂环基任选被R16取代；或当R9的两个取代基与相同原子连接时，它们可以一起形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元饱和单环杂环基；R10和R11各自独立地代表氢、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任选被一个或两个羟基取代、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羟基C1-6烷基、-C(=O)-卤代C1-6烷基，-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；R12代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R13代表C3-8环烷基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和4至6-元单环杂环基，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15的取代基取代；R14和R15各自独立地代表氢、或卤代C1-4烷基、或任选被选自羟基、C1-4烷氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-4烷基；R16代表羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂合物。
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