[发明专利]作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用和制造方法

摘要

本发明涉及式I的10化合物：和其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及制备和使用此类化合物的方法。

主权项

1.一种式I化合物：或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被一个、两个或三个R⁶基团取代的苯基；或R¹是任选地被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；R²是被R³、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d取代的杂芳基；R³、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR¹²、-S(O)₂R²⁰、-C(O)H、-C(O)OR⁴、-C(O)NHR⁴、卤代羰基、-NR¹¹R^11a、-OR^11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R¹⁶取代的烷基；或R³、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d中的两个在与同一碳连接时形成任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂环烷基、或任选地取代的杂芳基，且R³、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d中的其余基团独立地是氢、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR¹²、-S(O)₂R²⁰、-C(O)H、-C(O)OR⁴、卤代羰基、-C(O)NHR⁴、卤代羰基、-NR¹¹R^11a、-OR^11a、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R¹⁶取代的烷基；R⁴是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苄基、或任选地取代的杂环烷基烷基；R^5a和R^5c独立地是氢、氘、或烷基；R^5h是氢、氘或卤代；R^5b是氘、(C_1-3)烷基、(C_1-3)烷氧基、卤代(C_1-3)烷基、或(C_1-3)卤代烷氧基；R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢或氘；每个R⁶，当R⁶存在时，独立地是硝基；氰基；卤代；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-S(O)₂R⁸；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基、-C(O)OR⁹；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR⁸R^8a取代的烷基；任选地被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或任选地取代的杂环烷基；或两个R⁶，与它们所连接的碳一起，形成任选地取代的3、4、5、或6-元环烷基或杂环烷基；每个R⁷，当R⁷存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤代；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR^8a；-SR¹³；-S(O)R¹³；-S(O)₂R^13a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；-C(O)OR⁹；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)₂NR⁸R⁹；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR⁸R^8a取代的烷基；被一个或两个-NR⁸C(O)R^8a取代的烷基；被一个或两个-NR⁸C(O)OR⁹取代的烷基；被一个或两个-S(O)₂R^13a取代的烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂环烷基；任选地取代的杂环烷基烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂芳基烷基；每个R⁸、R¹¹、R¹⁵、R¹⁷和R¹⁸独立地是氢、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；每个R^8a、R^11a和R^15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的苯基烷基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的杂芳基烷基；R⁹是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选地取代的苯基；任选地取代的苯基烷基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环烷基烷基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂芳基烷基；任选地取代的杂环烷基；或任选地取代的杂环烷基烷基；R¹²是烷基或任选地取代的苯基烷基；R¹³是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且R^13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；每个R¹⁴，当R¹⁴存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤代、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选地取代的苯基；每个R¹⁶独立地是卤代、-NR¹¹R^11a、-NR¹⁵S(O)R^15a、-OC(O)R¹⁷、羧基、烷氧基羰基、-NHC(O)R^18a、或-OR¹⁸；且R²⁰是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基；以及条件是如果R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h中的一个是氘，则R^5b是H、(C_1-3)烷基或卤代(C_1-3)烷基。