[发明专利]作为TYK2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物其中R¹至R³、X¹、X²具有如说明书和权利要求书中引用的含义。所述化合物用作用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性、过敏性障碍以及免疫介导的疾病的TYK2抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们作为药剂的用途。

主权项

1.式(I)的化合物或其可药用盐、前药或代谢物，其中R¹为T¹、C(O)R⁴、C(O)N(R^4a)R⁴或C(O)OR⁴；R⁴为T¹或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代；R^4a为H或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R⁵为T²、卤素、CN、C(O)OR⁶、OR⁶、C(O)R⁶、C(O)N(R⁶R^6a)、S(O)₂N(R⁶R^6a)、S(O)N(R⁶R^6a)、S(O)₂R⁶、S(O)R⁶、N(R⁶)S(O)₂N(R^6aR^6b)、N(R⁶)S(O)N(R^6aR^6b)、SR⁶、N(R⁶R^6a)、OC(O)R⁶、N(R⁶)C(O)R^6a、N(R⁶)S(O)₂R^6a、N(R⁶)S(O)R^6a、N(R⁶)C(O)N(R^6aR^6b)、N(R⁶)C(O)OR^6a、或OC(O)N(R⁶R^6a)；R⁶、R^6a、R^6b独立地选自H、T²和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T¹为C_3-7环烷基或5元芳族杂环基，其中T¹任选被一个或多个相同或不同的R⁷取代；R⁷为T²、卤素、CN、C(O)OR⁸、OR⁸、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R⁸、C(O)N(R⁸R^8a)、S(O)₂N(R⁸R^8a)、S(O)N(R⁸R^8a)、S(O)₂R⁸、S(O)R⁸、N(R⁸)S(O)₂N(R^8aR^8b)、N(R⁸)S(O)N(R^8aR^8b)、SR⁸、N(R⁸R^8a)、OC(O)R⁸、N(R⁸)C(O)R^8a、N(R⁸)S(O)₂R^8a、N(R⁸)S(O)R^8a、N(R⁸)C(O)N(R^8aR^8b)、N(R⁸)C(O)OR^8a、OC(O)N(R⁸R^8a)或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R⁹取代；R⁸、R^8a、R^8b独立地选自H、T²或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；R⁹为T²、卤素、CN、C(O)OR^8c、OR^8c、C(O)R^8c、C(O)N(R^8cR^8d)、S(O)₂N(R^8cR^8d)、S(O)N(R^8cR^8d)、S(O)₂R^8c、S(O)R^8c、N(R^8c)S(O)₂N(R^8dR^8e)、N(R^8c)S(O)N(R^8dR^8e)、SR^8c、N(R^8cR^8d)、OC(O)R^8c、N(R^8c)C(O)R^8d、N(R^8c)S(O)₂R^8d、N(R^8c)S(O)R^8d、N(R^8c)C(O)N(R^8dR^8e)、N(R^8c)C(O)OR^8d和OC(O)N(R^8cR^8d)；R^8c、R^8d、R^8e独立地选自H、T²或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T²为苯基、C_3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T²任选被一个或多个相同或不同的R¹¹取代；R¹¹为卤素、CN、C(O)OR¹²、OR¹²、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R¹²、C(O)N(R¹²R^12a)、S(O)₂N(R¹²R^12a)、S(O)N(R¹²R^12a)、S(O)₂R¹²、S(O)R¹²、N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b)、N(R¹²)S(O)N(R^12aR^12b)、SR¹²、N(R¹²R^12a)、OC(O)R¹²、N(R¹²)C(O)R^12a、N(R¹²)S(O)₂R^12a、N(R¹²)S(O)R^12a、N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b)、N(R¹²)C(O)OR^12a、OC(O)N(R¹²R^12a)或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R¹³取代；R¹⁰、R¹³独立地选自卤素、CN、C(O)¹⁴OR¹⁴、OR¹⁴、C(O)R¹⁴、C(O)N(R¹⁴R^14a)、S(O)₂N(R¹⁴R^14a)、S(O)N(R¹⁴R^14a)、S(O)₂R¹⁴、S(O)R¹⁴、N(R¹⁴)S(O)₂N(R^14aR^14b)、N(R¹⁴)S(O)N(R^14aR^14b)、SR¹⁴、N(R¹⁴R^14a)、OC(O)R¹⁴、N(R¹⁴)C(O)R^14a、N(R¹⁴)S(O)₂R^14a、N(R¹⁴)S(O)R^14a、N(R¹⁴)C(O)N(R^14aR^14b)、N(R¹⁴)C(O)OR^14a和OC(O)N(R¹⁴R^14a)；R¹²、R^12a、R^12b、R¹⁴、R^14a、R^14b独立地选自H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；X¹为N且X²为C(R¹⁵)；或X¹为C(R¹⁶)且X²为C(R¹⁵)；或X¹为N且X²为N；R¹⁵为C(R¹⁷)₃；R³、R¹⁶各自独立地选自H和卤素；R¹⁷各自独立地选自H和卤素；R²为苯基或4至7元芳族杂环基，其中R²任选被一个或多个相同或不同的R¹⁸取代；R¹⁸为T³、卤素、CN、C(O)OR¹⁹、OR¹⁹、C(O)R¹⁹、C(O)N(R¹⁹R^19a)、S(O)₂N(R¹⁹R^19a)、S(O)N(R¹⁹R^19a)、S(O)₂R¹⁹、S(O)R¹⁹、N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b)、N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b)、SR¹⁹、N(R¹⁹R^19a)、OC(O)R¹⁹、N(R¹⁹)C(O)R^19a、N(R¹⁹)S(O)₂R^19a、N(R¹⁹)S(O)R^19a、N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b)、N(R¹⁹)C(O)OR^19a、OC(O)N(R¹⁹R^19a)或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R²⁰取代；R¹⁹、R^19a、R^19b独立地选自H、T³或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R²¹取代；T³为苯基、C_3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T³任选被一个或多个相同或不同的R²²取代；R²²为卤素、CN、C(O)OR²³、OR²³、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R²³、C(O)N(R²³R^23a)、S(O)₂N(R²³R^23a)、S(O)N(R²³R^23a)、S(O)₂R²³、S(O)R²³、N(R²³)S(O)₂N(R^23aR^23b)、N(R²³)S(O)N(R^23aR^23b)、SR²³、N(R²³R^23a)、OC(O)R²³、N(R²³)C(O)R²³、N(R²³)S(O)₂R^23a、N(R²³)S(O)R^23a、N(R²³)C(O)N(R^23aR^23b)、N(R²³)C(O)OR^23a、OC(O)N(R²³R^23a)或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R²⁴取代；R²⁰、R²¹、R²⁴独立地选自卤素、CN、C(O)OR²⁵、OR²⁵、C(O)R²⁵、C(O)N(R²⁵R^25a)、S(O)₂N(R²⁵R^25a)、S(O)N(R²⁵R^25a)、S(O)₂R²⁵、S(O)R²⁵、N(R²⁵)S(O)₂N(R^25aR^25b)、N(R²⁵)S(O)N(R^25aR^25b)、SR²⁵、N(R²⁵R^25a)、OC(O)R²⁵、N(R²⁵)C(O)R^25a、N(R²⁵)S(O)₂R^25a、N(R²⁵)S(O)R^25a、N(R²⁵)C(O)N(R^25aR^25b)、N(R²⁵)C(O)OR^25a和OC(O)N(R²⁵R^25a)；R²³、R^23a、R^23b、R²⁵、R^25a、R^25b独立地选自H、T⁴和C_1-6烷基、其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R²⁶取代；T⁴为苯基、C_3-7环烷基或4至7元杂环基，其中T⁴任选被一个或多个相同或不同的R²⁷取代；R²⁷为卤素、CN、C(O)OR²⁸、OR²⁸、氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和、C(O)R²⁸、C(O)N(R²⁸R^28a)、S(O)₂N(R²⁸R^28a)、S(O)N(R²⁸R^28a)、S(O)₂R²⁸、S(O)R²⁸、N(R²⁸)S(O)₂N(R^28aR^28b)、N(R²⁸)S(O)N(R^28aR^28b)、SR²⁸、N(R²⁸R^28a)、OC(O)R²⁸、N(R²⁸)C(O)R^28a、N(R²⁸)S(O)₂R^28a、N(R²⁸)S(O)R^28a、N(R²⁸)C(O)N(R^28aR^28b)、N(R²⁸)C(O)OR^28a、OC(O)N(R²⁸R^28a)或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R²⁹取代；R²⁶、R²⁹独立地选自卤素、CN、C(O)OR³⁰、OR³⁰、C(O)R³⁰、C(O)N(R³⁰R^30a)、S(O)₂N(R³⁰R^30a)、S(O)N(R³⁰R^30a)、S(O)₂R³⁰、S(O)R³⁰、N(R³⁰)S(O)₂N(R^30aR^30b)、N(R³⁰)S(O)N(R³⁰aR^30b)、SR³⁰、N(R³⁰R^30a)、OC(O)R³⁰、N(R³⁰)C(O)R^30a、N(R³⁰)S(O)₂R^30a、N(R³⁰)S(O)R^30a、N(R³⁰)C(O)N(R^30aR^30b)、N(R³⁰)C(O)OR^30a和OC(O)N(R³⁰R^30a)；R²⁸、R^28a、R^28b、R³⁰、R^30a、R^30b独立地选自H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，条件是排除以下的化合物：