[发明专利]被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药

摘要

本发明提供具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的增殖抑制活性的化合物，更优选是显示帽依赖性核酸内切酶抑制活性的、被取代的3-羟基-4-吡啶酮衍生物的前药。

主权项

1.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，【化1】(式中，P^R为形成前药的基团；R^1a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Z-N(R^A1)(R^A2)、-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4)、-Z-C(＝O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6)、-Z-N(R^A7)-C(＝O)-R^A8、-Z-S-R^A9、-Z-SO₂-R^A10、-Z-S(＝O)-R^A11、-Z-N(R^A12)-C(＝O)-O-R^A13、-Z-N(R^A14)-C(＝O)-N(R^A15)(R^A16)、-Z-C(＝O)-N(R^A17)-C(＝O)-N(R^A18)(R^A19)、-Z-N(R^A20)-C(＝O)-C(＝O)-R^A21、或-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)(其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A5、R^A7、R^A8、R^A9、R^A12、R^A13、R^A14、R^A15、R^A16、R^A17、R^A18、R^A19、R^A20、和R^A21分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^A4、R^A6、R^A10、和R^A11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^A1和R^A2、R^A15和R^A16、以及R^A18和R^A19可与相邻的原子一起形成杂环，R^A22和R^A23分别独立地为氢原子、可被取代基组C取代的低级烷基，或R^A22和R^A23可与相邻的原子一起形成杂环，以及Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；R^2a为氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2、-Z-N(R^B3)-C(＝O)-R^B4、-Z-N(R^B5)-C(＝O)-O-R^B6、-Z-C(＝O)-N(R^B7)(R^B8)、-Z-N(R^B9)(R^B10)、或-Z-SO₂-R^B11(其中，R^B1、R^B3、R^B4、R^B5、R^B6、R^B7、R^B8、R^B9、和R^B10分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^B2和R^B11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^B7和R^B8、以及R^B9和R^B10可与相邻的原子一起形成杂环，以及Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；R^3a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2、-Z-N(R^C3)-C(＝O)-R^C4、-Z-N(R^C5)-C(＝O)-O-R^C6、-Z-C(＝O)-N(R^C7)(R^C8)、-Z-N(R^C9)(R^C10)、-Z-SO₂-R^C11、或-Z-N(R^C12)-O-C(＝O)-R^C13(其中，R^C1、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、R^C12和R^C13分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^C2和R^C11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^C7和R^C8、以及R^C9和R^C10可与相邻的原子一起形成杂环，以及Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；a)B¹和B²的任一者为CR^5aR^6a，以及另一者为NR^7a，或者b)B¹为CR^8aR^9a和B²为CR^10aR^11a，R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Y-S-R^D1、-Z-S(＝O)-R^D2、-Z-SO₂-R^D3、-C(＝O)-C(＝O)-R^D4、-C(＝O)-N(R^D5)(R^D6)、-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)、-Z-CH₂-R^D10、-Z-N(R^D11)-C(＝O)-O-R^D12、或-Z-N(R^D13)-C(＝O)-R^D14，或R^5a和R^6a可一起形成可被取代基组C取代的杂环基，(其中，R^D1、R^D4、R^D5、R^D6、R^D9、R^D11、R^D12、R^D13、和R^D14分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^D2和R^D3分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^D7、R^D8和R^D10分别独立地为可被取代基组C取代的碳环基、或可被取代基组C取代的杂环基，R^D5和R^D6可与相邻的原子一起形成杂环，Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)，R^D5和R^D6可与相邻的原子一起形成碳环；1)在B¹为CR^5aR^6a、和B²为NR^7a的情况下，R^3a和R^7a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，2)在B¹为NR^7a、和B²为CR^5aR^6a的情况下，R^3a和R^6a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，或3)在B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a的情况下，R^8a和R^10a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的碳环或杂环，或R^3a和R^11a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，其中，当B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a，以及R^9a为氢、和R^11a为氢时，i)R^8a或R^10a的任一者是-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3)-Y-S-R^E4、-Z-CH₂-R^E5、或以下所示的基团：【化2】(式中，R^E1和R^E2分别独立地选自由可被取代基组C取代的碳环基、和可被取代基组C取代的杂环基构成的取代基组，R^E3选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^E4选自由可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，R^E5为可被取代基组C取代的芳族杂环基，R^E6选自取代基组C，m为0或1以上的整数，条件是，m个R^E6为选自取代基组C中的相同或不同的基团，Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；且ii)R^8a或R^10a的另一者是氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、-Y-S-R^F1、-C(＝O)-C(＝O)-R^F2、或-C(＝O)-N(R^F3)(R^F4)(其中，R^F1、R^F2、R^F3、和R^F4分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，以及Y为直链或支链状的低级亚烷基)；条件是排除以下c)和d)的情况，c)R^5a、R^6a和R^7a均为氢的情况，d)R^8a、R^9a、R^10a和R^11a均为氢的情况；取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级炔基氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、碳环基、杂环基、氧代取代杂环基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基氨基；取代基组D：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基)。