[发明专利]取代的咪唑并哒嗪

摘要

本发明涉及作为Mps-1(单极纺锤体1)激酶(还称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)抑制剂的通式I的取代的吡唑并哒嗪化合物(其中R³、R⁵和A如权利要求中所定义)、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及组合，以及所述化合物作为单一试剂或与其它活性成分联合用于制备用于治疗或预防疾病特别是过度增殖和/或血管生成病症的药物组合物的用途。

主权项

1.通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：其中：A表示或或或基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-或C₃-C₆-环烷基-基团；其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；R³表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)(=NR^6a)R^6b、-S(=O)₂N(R^6b)R^6c、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；其中所述C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-或杂芳基-基团；其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团；R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代；或者当在芳基-或杂芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-基团相同或不同地取代；m为0、1、2、3、4、5或6的整数；n为0、1、2、3、4或5的整数；X表示S(=O)_p、O、NR⁶、CR^6aR^6b或C=CR^6aR^6b；p为0、1或2的整数。