[发明专利]作为用于治疗疾病诸如癌症的NAMPT 抑制剂的4-{[(吡啶-3-基-甲基)氨基羰基]氨基}苯-砜衍生物

摘要

本发明涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。本发明的实施方案提供式IIIA的化合物。

主权项

式I化合物或式II化合物及其药用盐：Ar¹‑L‑(CH₂)_n‑Ar²‑X‑R₁(I)在式I中：Ar¹为且R^a为选自以下的取代基：氢、氨基、二甲基氨基、卤素、三氟甲基、NH(CO)O叔丁基、吡唑基和咪唑基；L为CH₂NHC(O)NH；n为0；Ar²为苯基；X为S(O)₂；R¹选自：卤代烷基、未取代的或取代的C₃‑C₁₂‑环烷基、芳基、未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5‑12元杂环烷基或未取代的或取代的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5‑12元杂芳基，其中：卤代烷基为三氟甲基；所述环烷基选自环丙基、环戊烷、环庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、金刚烷基或(1S,2S,3S,5R)‑2,6,6‑三甲基二环[3.1.1]庚基；所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和茚基；所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫吗啉基、2,8‑二氮杂螺[5.5]十一烷基、8‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4‑二氮杂环庚烷基、氮杂螺[4.5]癸基、2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸基或十氢喹啉基；和所述杂芳基选自1,3,4‑噁二唑基、(1R)‑3‑氧代‑3H‑螺[2‑苯并呋喃‑1,3'‑吡咯烷]基、3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪基、氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚基、3,4‑二氢‑2H‑1,5‑苯并二氧杂基、1,2,3,4‑四氢异喹啉基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2‑噁唑基、8‑氧杂三环[7.4.0.0^2,7]十三碳‑1(9),2(7),3,5,10,12‑六烯基、5‑氧代‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基、吩噻噁基、3‑氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂三环[7.3.1.0^5,13]十三碳‑1(13),5,7,9,11‑五烯基、(4aR,8aS)‑十氢异喹啉基和5,6,7,8‑四氢‑1,6‑二氮杂萘基；其中每个所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立选自：氘、卤素、氰基、烷基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳基烯基‑、芳基氧基、苄基氧基、氧代、‑(CH₂)_q‑NR^bR^c、‑(CH₂)_q‑CONR^bR^c、‑S(O)₂‑烷基、‑S(O)₂‑芳基、‑S(O)₂NH‑烷基、‑S(O)₂N(烷基)₂、‑S(O)₂‑杂环烷基、‑S(O)₂‑CF₃、‑C(O)烷基、‑C(O)芳基、‑C(O)烯基芳基、‑C(O)O‑烷基、‑NH‑C(O)烷基、‑NH‑C(O)芳基、亚甲二氧基、‑(CH₂)_q环烷基、环烷基烷氧基‑、芳基、芳基烷基‑、‑(CH₂)_q杂芳基和‑(CH₂)_q杂环烷基，其中每个所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可被卤素、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基中的一个或多个取代；所述烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基具有1‑6个碳原子，所述烯基为(C₂‑C₈)烯基；所述芳基表示通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的6‑10个碳原子的一价芳族烃基；所述杂芳基为5‑、6‑或7‑元环的一价芳族基团或具有5‑10个原子的稠合环系；所述环烷基为含有3‑6个碳原子的单环碳环基；所述杂环烷基为具有3‑24个环原子的单环结构，所述环原子包括C原子以及选自N、O和S的杂原子；R^b和R^c独立选自H、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、‑S(O)₂烷基和环烷基，或者R^b和R^c可与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或多个选自N、S或O的额外杂原子；q为0、1或2；在式II中：Ar¹为且R^a为氢；X为‑CH₂‑；L为NHC(O)NH；A为苯基；Q为S(O)₂；R¹选自H、直链或支链C₁‑C₃烷基、‑SO₂‑(C₁‑C₂)烷基或苯基甲基；R²选自氢、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁‑C₂烷基杂芳基和环烷基；其中，所述烷基具有1‑6个碳原子；所述环烷基是指饱和的或者部分饱和的单环或者稠合或者螺环的多环碳环基，每个环具有3‑6个碳原子；所述杂环烷基为氧戊环基或哌啶基；所述芳基表示通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的6‑10个碳原子的一价芳族烃基；所述杂芳基为5‑、6‑或7‑元环的一价芳族基团或具有5‑10个原子的稠合环系；所述C₁‑C₂烷基杂芳基为甲基吡啶或乙基吡啶；且其中每个所述芳基和杂环烷基可为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，且独立选自氘、卤素、氰基、异氰基、氨基、氨基烷基‑、(氨基)烷氧基‑、‑CONH₂、‑C(O)NH(烷基)、‑C(O)N(烷基)₂、‑C(O)NH(芳基)、‑C(O)N(芳基)₂、‑CH_zF_3‑z、‑OCH_zF_3‑z、烷基、烯基、炔基、羟基烷基‑、(羟基烷基)氧基、‑烷氧基、羧基、(烷氧基烷基)‑、(杂芳基氧基)烷基‑、‑NO₂、(烷氧基烷基)氨基‑、‑烷基氨基、二烷基氨基、(杂环烷基氧代)烷基‑、芳基氧基、杂环烷基氧基‑、氨基羰基‑、‑CHO、‑C(O)烷基、‑N(R³)‑C(O)‑烷基、‑N(R³)‑C(O)‑芳基、‑S(O₂)烷基、‑S(O₂)CF₃、‑环烷基、亚烷基二氧基、‑杂环烷基、‑芳基和杂芳基；所述烷基、烷氧基具有1‑6个碳原子，所述烯基为(C₂‑C₈)烯基；所述芳基表示通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的6‑10个碳原子的一价芳族烃基；所述杂芳基为5‑、6‑或7‑元环的一价芳族基团或具有5‑10个原子的稠合环系；所述环烷基为含有3‑6个碳原子的单环碳环基；所述杂环烷基为具有3‑24个环原子的单环结构，所述环原子包括C原子以及选自N、O和S的杂原子；条件是所述化合物不是：N‑[4‑(苯基磺酰基)苯基]‑N'‑(3‑吡啶基甲基)脲；N,N‑二乙基‑4‑[[[(3‑吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺；4‑[[[(3‑吡啶基甲基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺；