[发明专利]杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途

摘要

本发明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。

主权项

1. 通式IA和IB的杂环化合物其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理学允许的酸加成盐；和通式IA和IB的化合物，其中至少一个原子被其稳定的非放射性的同位素替代，其中X¹、X²、X³和X⁴彼此独立地选自CR¹和N；每个R¹独立地选自∶氢，氰基，NR^aR^b，OH，卤素，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-卤代环烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-卤代烯基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷氧基，甲酰基，C₁-C₆-烷基羰基，C₁-C₆-卤代烷基羰基，COOH，C₁-C₆-烷氧羰基，C₁-C₆-卤代烷氧基羰基，C₁-C₆-烷基-NR^aR^b，CO-NR^aR^b，芳基Ar，其选自苯基和5或6元N-或C-键合的、包含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子作为环成员的杂芳环基团，并且其中Ar是未取代的或携带一或两个基团R⁷，其中Ar还可以通过CH₂基团键合，和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；R²是氢，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-卤代烯基，OH或F；R³和R⁴或R⁴和R⁵或R⁵和R⁶一起形成桥联基团-(CH₂)_m-，其中m是3、4或5，其中1、2或3个CH₂基团可以被选自CO、O、S、SO、SO₂、NR^c和NO的基团或杂原子替代，且其中该桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R⁸替代；其中不是该桥联基团的一部分的基团R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢，卤素，氰基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₄-卤代烷氧基和NR^aR^b；每个R⁷独立地选自∶卤素，OH，CN，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，C₃-C₆-环烷基，C₃-C₆-卤代环烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷氧基，NR^aR^b，C₁-C₆-烷基羰基，C₁-C₆-卤代烷基羰基，C₁-C₆-烷氧羰基，C₁-C₆-卤代烷氧基羰基，CO-NR^aR^b，苯基和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香5或6元杂环基，其中苯基和杂环基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基，或在该杂环中，两个成双键合的基团可以一起形成基团=O；每个R⁸独立地选自∶卤素，OH，CN，C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-卤代烷基，C₃-C₆-环烷基，C₃-C₆-卤代环烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₁-C₆-卤代烷氧基，NR^aR^b，C₁-C₆-烷基羰基，C₁-C₆-卤代烷基羰基，C₁-C₆-烷氧羰基，C₁-C₆-卤代烷氧基羰基，CO-NR^aR^b，苯基和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香3、4、5、6或7元杂环基，其中苯基和杂环基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；R^a和R^b彼此独立地选自：氢，C₁-C₆-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₄-卤代烷氧基，C₁-C₄-烷基羰基，C₁-C₄-卤代烷基羰基，C₁-C₆-烷氧羰基和C₁-C₆-卤代烷氧基羰基；或R^a和R^b与它们键合的氮原子一起形成3、4、5、6或7元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环，其可以含有1个其它杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，该杂原子或含有杂原子的基团选自N、O、S、SO和SO₂，其中N-杂环可以携带1或2个选自下列的基团：卤素，氰基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；和每个R^c独立地选自：氢，C₁-C₆-烷基，C₁-C₄-卤代烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₄-卤代烷氧基，C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷基羰基，C₁-C₄-卤代烷基羰基，C₁-C₆-烷氧羰基和C₁-C₆-卤代烷氧基羰基。