[发明专利]基于酰胺的胰岛素前药

摘要

提供了胰岛素和胰岛素类似物的前药制剂，其中胰岛素肽已通过酰胺键连接二肽前药元件来修饰。本文公开的前药具有至少10小时、更通常大于2小时、20小时和小于70小时的延长的半衰期，并且在生理条件下通过由化学不稳定性驱动的非酶促反应转化成活性形式。

主权项

1.一种包含以下结构的前药：A-B-Q；其中Q是包含A链和B链的胰岛素肽，其中所述A链包含序列GIVEQCCX₁SICSLYQLENX₂CX₃ (SEQ ID NO: 3)，且所述B链包含序列X₁₄-X₄LCGX₅X₆LVEALX₇LVCG ERGFX₈ (SEQ ID NO: 14)，其中X₁₄是键，或选自下述的1-4个氨基酸的序列：FVNQ (SEQ ID NO: 11)、VNQ、NQ和Q；X₁选自苏氨酸和组氨酸；X₂为以下通用结构的氨基酸其中X选自OH、NH₂和OCH₃；X₃选自天冬酰胺、鸟氨酸、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸和丝氨酸；X₄选自组氨酸和苏氨酸；X₅选自丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸；X₆选自组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱氨酸和磺基丙氨酸；X₇为酪氨酸；X₈为组氨酸、天冬酰胺或酪氨酸；其中A-B包含结构：其中R₁和R₂独立地选自H、C₁-C₁₈烷基、C₂-C₁₈烯基、(C₁-C₁₈烷基)OH、(C₁-C₁₈烷基)SH、(C₂-C₃烷基)SCH₃、(C₁-C₄烷基)CONH₂、(C₁-C₄烷基)COOH、(C₁-C₄烷基)NH₂、(C₁-C₄烷基)NHC(NH₂⁺)NH₂、(C₀-C₄烷基)(C₃-C₆环烷基)、(C₀-C₄烷基)(C₂-C₅杂环基)、(C₀-C₄烷基)(C₆-C₁₀芳基)R₇、(C₁-C₄烷基)(C₃-C₉杂芳基)和C₁-C₁₂烷基(W₁)C₁-C₁₂烷基，其中W₁为选自N、S和O的杂原子，或者R₁和R₂与它们所连接的原子一起形成C₃-C₁₂环烷基；R₃为C₁-C₁₈烷基；R₄和R₈各自为H；R₅为NHR₆，或者R₅和R₂与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；R₆为H或C₁-C₄烷基；和，R₇选自H、OH、卤代、(C₁-C₇烷基)、(C₂-C₇烯基)、OCF₃、NO₂、CN、NC、O(C₁-C₇烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₇烷基)、NHR₆、芳基和杂芳基；其中A-B通过在A-B和Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接；其中在生理条件下的PBS中A-B从Q化学裂解的半衰期(t_1/2)是至少约1小时至约1周；前提条件是，当R₁和R₂二者均为H时，R₃为C₅-C₁₈烷基。