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[发明专利]蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂无效

专利信息
申请号： 201180029731.3 申请日： 2011-04-08
公开（公告）号： CN102947315A 公开（公告）日： 2013-02-27
发明（设计）人： S.雷佩尔;F.雷佩尔;S.W.克拉里奇;战莉洁;F.高德特;M.曼尼恩;N.萨托;Y.尤基;岸田雅司;A.韦斯伯格 申请（专利权）人： 梅特希尔基因公司
主分类号： C07D495/04 分类号： C07D495/04;A61K31/444;A61P27/02;A61P35/00
代理公司： 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人： 张平元
地址： 加拿大*** 国省代码： 加拿大;CA
权利要求书： 查看更多 说明书： 查看更多
摘要： 本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，优选式(II)和(III)。尤其是，所述化合物抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，如抑制VEGF受体信号传导。本发明还提供治疗细胞增殖性疾病及障碍以及眼科疾病、病症及障碍的化合物、组合物及方法。
搜索关键词： 蛋白 酪氨酸 激酶 活性 抑制剂
【主权项】：
1.化合物，其具有式(I)包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、药学上可接受的盐、前药及复合物，其外消旋混合物及非外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，其中，D选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环体系、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-O-杂环基-C(O)-、杂环基-C(O)-、PivO-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-杂环基-C(O)-、HO-杂环基-C(O)-、HO-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-O-杂环基-C(O)-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-杂环基-C(O)-及(R6)(R6)N-杂环基-C(O)-，其中各个芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一或多个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环部分；Z选自-O-、-S(O)0-2-及-NR5-，其中R5选自H、任选取代的C1-C5烷基、任选取代的(C1-C5)酰基及C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基任选地被取代；Ar为式C的基团，其中，A4、A5、A6及A7独立地选自N及-CH-，其条件为A4、A5、A6及A7中至多两者可为N，其中Ar任选地被取代；及G为基团B-L-T，其中B选自共价键、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2及-C(=O)-；L选自共价键、-C(=S)N(R13)-、-C(=NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-、-C(=O)N(R13)-、-N(R13)-、-C(=O)C1-2烷基-N(R13)-、-N(R13)C1-2烷基-C(=O)-、-C(=O)C0-1烷基-C(=O)N(R13)-、-C0-4亚烷基、-C(=O)C0-1烷基-C(=O)OR3-、-C(=NR14)-C0-1烷基-C(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)-C0-1烷基-C(=O)-及含有1至3个其中包括至少一个氮的环杂原子的任选取代的4至6元杂环基，其中这些烷基及亚烷基任选地被取代；及T选自-H、-R13、-C0-4烷基、-CO0-4烷基-Q、-O-C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-O-Q、-N(R13)C0-4烷基-Q、-SO2C0-4烷基-Q、-C(=O)C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-N(R13)Q及-C(=O)N(R13)-C0-4烷基-Q，其中各C0-4烷基任选取代；其中R38选自C2-C6炔基-杂环基、H(O)C-及C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C6烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)il-N(A)-(CH2)j1-、R37O-C(O)-C0-C6烷基-杂环基-CH2-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)il-N(R39)-C(O)-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、HOOC-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、(HOOC)(NR9R10)-C1-C6烷基-N(A)-CH2-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-CH2-、环烷基-N(R39)-C(O)-O-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-C(O)-、(R9)(R10)N-C(O)-C1-C6烷基-杂环基-CH2-、(R9)(R10)N-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-杂环基-CH2-、NC-C1-C6烷基-杂环基-CH2-、F3C-C1-C6烷基-杂环基-CH2-、-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-(5至10元杂环基)-C1-C6烷基-、(任选取代的8至10元稠合的杂环基)-C1-C6烷基-、F-杂环基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、R37-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-O-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(被一或多个C1-C6烷基取代的杂芳基)-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-C(O)-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、杂环基-C1-C6烷基-O-芳基-N(R6)-C1-C6烷基-、(R6)2N-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-S(O)2-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、(任选地被一或多个C1-C6烷基取代的杂环基)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-C1-C6烷基-杂芳基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)2N-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、Boc-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、Ac-O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、(Boc)(H)N-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、NH2-杂环基-C(O)-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-杂环基-C(O)-、(R6)(R6)N-杂环基-C(O)-、(R6)(R6)N-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-O-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-杂环基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-杂环基-O-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-O-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、卤素-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、卤素-C1-C6烷基-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、R37-O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(H)N-C(O)-杂环基-N[C1-C6烷基-C(O)-OH]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、HO-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-CO)-杂环基-C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)杂环基]-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)杂环基]-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-[(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)杂环基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-NH-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-N[C(O)-C1-C6烷基]-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-[C(O)-C1-C6烷基-OH]-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、螺-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-螺-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C2-C6烯基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-C2-C8烯基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C1-C6烷基-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、杂环基-C(O)-、(R6)(R6)N-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-C(O)-O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、(R6)(R6)N-C(O)-杂环基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-(杂环基)-、R37O-C(O)-C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、R37O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-N(R6)-C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-(CH2)n[(CH2)iO]xC1-C6烷基-N(R6)-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、HO-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-环烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-及R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-C1-C6烷基-C(O)-N(R6)-杂环基-C1-C6烷基；A  选自-C(O)-C 1-C6烷基-N(R39)-C(O)-C1-C6烷基-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R39)-C1-C6烷基、-C(=NR37)-C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)n-S(O)2-C1-C6烷基、-C(O)-N(R39)-环烷基、-C(O)-N(R9)(R10)、(R37O)(R37aO)P(O)O-C1-C6烷基-C(O)-、-C(=NR37)-H及-C1-C6烷基-CF3；各个R6独立地为H或C1-C6烷基；R37选自H、C1-C6烷基及C3-C10环烷基；R37a选自H、C1-C6烷基及C3-C10环烷基；j为0至4的整数，或者0至2的整数；i为2或3；x为0至6的整数，或者为2或3；il为2或3；jl为0至4的整数，或者为1或2；n为0至4的整数；R39选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n2(C6-C10芳基)、-(CH2)n2(C5-C10杂芳基)、(CH2)n2(5至10元杂环基)、-(CH2)n2O(CH2)i2OR37及-(CH2)n2OR37，其中上述R39基团的所述烷基、芳基、杂芳基及杂环基部分任选地被取代；R9选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n3(C6-C10芳基)、-(CH2)n3(C5-C10杂芳基)、-(CH2)n3(5至10元杂环基)、-(CH2)n3O(CH2)i3OR37及-(CH2)n3OR37，其中上述R9基团的所述烷基、芳基、杂芳基及杂环基部分任选地被取代；R10选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n4(C6-C10芳基)、-(CH2)n4(C5-C10杂芳基)、-(CH2)n4(5至10元杂环基)、-(CH2)n4O(CH2)i4OR37及-(CH2)n4OR37，其中上述R10基团的所述烷基、芳基、杂芳基及杂环基部分任选地被取代；n2为0至6的整数；i2为2至6的整数；n3为0至6的整数；i3为2至6的整数；n4为0至6的整数；i4为2至6的整数；R2每次出现时独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基任选地被取代；及q为0至4的整数；R13选自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n5芳基、-O(CH2)n5杂芳基、-(CH2)n5(芳基)、-(CH2)n5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-C4烷基羰基及饱和或不饱和3至7元碳环或杂环基，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基任选地被取代；两个R13连同其所连接的原子一起可组合形成任选地被1至4个R60取代的杂脂环基，其中该杂脂环基可具有至多4个环杂原子，且该杂脂环基可与芳基或杂芳基稠合，在此情况下该芳基或杂芳基再任选地被1至4个-R60取代；n5为0至6的整数；R60选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基及任选取代的芳基烷基；当连接至非芳香碳时，两个R60可为氧代；各个R3独立地选自-H及R4；R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基及低级杂环基-烷基，其各任选地被取代，或R3及R4连同其所连接的共用氮一起形成任选取代的5至7元杂环基，该任选取代的5至7元杂环基任选地含有至少一个选自N、O、S及P的其他环杂原子；R14选自-H、-NO2、-NH2、-N(R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的杂脂环基-烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基及任选取代的杂脂环基，Q为3至10元环体系，任选地被零、一或多个R20取代；R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n6芳基、-O(CH2)n6杂芳基、-(CH2)n6(芳基)、-(CH2)n6(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基、任选地被由任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基取代的氨基、-(CH2)n6P(=O)(C1-C6烷基)2、饱和或不饱和的3至7元碳环或杂环基、-SiMe3及-SbF5；及n6为0至6的整数。
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