[发明专利]作为JAK1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物

摘要

本发明提供了哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物、以及其组合物和使用方法，它们调节Janus激酶1(JAK1)的活性并且可用于治疗与JAK1的活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。

主权项

1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：X是N或CR²；Y是N或CR³；Z是H、氰基、卤代、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；L是C(R⁴)₂、C(＝O)、C(＝O)N(R^4a)、C(＝O)C(R^4b)₂、S(＝O)₂、C(＝O)O、C(＝O)OC(R^4b)₂或C(＝O)N(R^4a)C(R^4b)₂；A是C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_2-13杂环烷基、C_6-14芳基或C_1-14杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_2-13杂环烷基、C_6-14芳基和C_1-14杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R⁵基团取代；每个R¹独立地是C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氟、羟基-C_1-4烷基或C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；或两个R¹基团一起形成2-或3-碳桥或式-CH₂-O-CH₂-的桥；R²是H、卤代、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基；R³是H、氰基、硝基、卤代、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基；每个R⁴独立地是H或C_1-4烷基；或两个R⁴基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元环烷基环；R^4a是H或C_1-4烷基；每个R^4b独立地是H或C_1-4烷基；或两个R^4b基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元环烷基环；每个R⁵独立地是卤代、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基、C_1-10杂芳基-C_1-3烷基、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基和C_1-10杂芳基-C_1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R⁶基团取代；每个R⁶独立地是卤代、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基、C_1-10杂芳基-C_1-3烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基和C_1-10杂芳基-C_1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R^h基团取代；每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基或C_1-10杂芳基-C_1-3烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基和C_1-10杂芳基-C_1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R^g基团取代；或任何R^c和R^d与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、硫代、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基和C_1-6烷氧基羰基；每个R^e独立地是H、C_1-6烷基、CN、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二-C_1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基或二-C_1-6烷基氨甲酰基；每个R^a1、R^b1、R^c1和R^d1独立地是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基或C_1-10杂芳基-C_1-3烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-3烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-10杂环烷基-C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_1-10杂芳基和C_1-10杂芳基-C_1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R^g’基团取代；或任何R^c1和R^d1与它们所连接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，各自任选地被1、2、3、4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、硫代、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基羰基氨基；每个R^e1独立地是H、C_1-6烷基、CN、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二-C_1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基或二-C_1-6烷基氨甲酰基；每个R^g、R^g’和R^h独立地是卤代、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、硫代、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基羰基氨基；且n是0、1、2、3或4。