[发明专利]用于治疗神经变性病症的化合物

摘要

如本文所述，本发明提供可用于治疗神经变性病症或减轻其严重性的化合物。本发明还提供治疗此类病症或减轻其严重性的方法，其中所述方法包括向患者施用本发明化合物或其组合物。所述方法可用于治疗例如阿尔茨海默病或减轻其严重性。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：环A为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环；环B、环C和环D中的每一个独立地为饱和的、部分不饱和的或芳族的，或其氘化衍生物；环E为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R¹和R²各自独立地为卤素、R、OR、适当保护的羟基、SR、适当保护的硫羟基、N(R)₂或适当保护的氨基，或R¹与R²一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；每个R独立地为氘、氢、任选地取代的C_1-6脂族基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环，其中：同一氮原子上的两个R任选地与所述氮原子一起形成任选地取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；n为0-4；R³、R⁴和R⁸各自独立地选自卤素、CN、R、OR、适当保护的羟基、SR、适当保护的硫羟基、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、N(R)₂、适当保护的氨基、N(R)C(O)R、N(R)C(O)C(O)R、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)C(O)OR、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂，或：同一碳上的两个R⁴任选地一起形成任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和螺式稠合环，或：同一碳上的两个R⁴任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙或任选地取代的亚胺、或任选取代的C_2-6亚烷基；m为0-4；每个R⁵独立地为T-C(R′)₃、T-C(R′)₂C(R″)₃、OR、适当保护的羟基、SR、适当保护的硫羟基、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、N(R)₂、适当保护的氨基、N(R)C(O)R、N(R)C(O)C(O)R、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)C(O)OR、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂，任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基单环，任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和、部分不饱和或芳基双环，或：同一碳上的两个R⁵任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选取代的C_2-6亚烷基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和螺环；每个T独立地为价键，或任选地取代的直链或支链、饱和或不饱和C_1-6亚烷基链，其中T中最多两个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；各R′和R″独立地选自卤素、R、OR、SR、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、N(R)₂、N(R)C(O)R、N(R)C(O)C(O)R、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)C(O)OR、N(R)S(O)R、N(R)SO₂R、N(R)SO₂OR、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)₂、OC(O)N(R)₂，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基单环，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和、部分不饱和或芳基双环，或：两个R′任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选取代的C_2-6亚烷基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和环，或：两个R″任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选取代的C_2-6亚烷基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和环；R⁶为卤素、R、OR、SR、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、N(R)₂、N(R)C(O)R、N(R)C(O)C(O)R、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)C(O)OR、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂，或：R⁶与R⁵任选地一起形成任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环；R⁷和R⁷′中的每一个独立地选自卤素、CN、N₃、R、OR、适当保护的羟基、SR、适当保护的硫羟基、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、N(R)₂、适当保护的氨基、NRC(O)R、NRC(O)C(O)R、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)C(O)OR、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂，或：R⁷与R⁷′一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C_2-6亚烷基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和螺环，或：R⁶与R⁷或R⁶与R⁷′任选地一起形成任选地取代的具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和环；p为0-4；每个R⁹独立地选自卤素、R、OR、SR或N(R)₂，或：同一碳上的两个R⁹任选地一起形成任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元或部分不饱和螺式稠合环，或：同一碳原子上的两个R⁹任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺或任选地取代的C_2-6亚烷基；Q为价键，或任选地取代的C_1-10亚烷基链，其中Q的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-S(O)-或-S(O)₂-、-OSO₂O-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)NR-或-Cy-替换；其中每个-Cy-独立地为任选地取代的二价饱和的、部分不饱和的或芳族的单环或双环，其选自6-10元亚芳基、具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基、3-8元亚碳环基，或具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-10元亚杂环基；R¹⁰为氢、卤素、任选地取代的C_1-10脂族、适当保护的羟基、适当保护的硫羟基、适当保护的氨基，任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基单环、任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和、部分不饱和或芳基双环、可检测部分、聚合物残基、肽、含糖部分或类糖部分，其中，当R¹⁰为环时，R¹⁰在任何可取代碳上任选地被1-7个R¹¹取代且在任何可取代氮上任选地被R¹²取代；每个R¹¹独立地为卤素、R、OR、SR、N(R)₂、N(R)C(O)R、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)N(R)₂、N(R)SO₂R、N(R)SO₂OR、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、C(O)R、CO₂R、OCO₂R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂，或其中：两个R¹¹任选地一起形成氧代部分、肟、任选地取代的腙、任选地取代的亚胺、任选地取代的C_2-6亚烷基，或任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和稠合或螺式稠合环；且每个R¹²独立地为R、OR、S(O)R、SO₂R、OSO₂R、C(O)R、CO₂R、OCO₂R、C(O)N(R)₂或OC(O)N(R)₂、任选地取代的脂族基团、适当保护的氨基、任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基单环、任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和、部分不饱和或芳基双环，或其中：R¹²与R¹¹任选地一起形成任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和稠合环。