[发明专利]治疗疼痛及其它适应症的药物组合物

摘要

本发明涉及可用于治疗FAAH介导的疾病、障碍或病症的组合物，其包含FAAH抑制剂和第二个活性剂，包括选择的咪唑或噁唑FAAH抑制剂和第二个活性剂。该组合物可用于治疗许多疾病、障碍或病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。在另一个方面，本发明涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。

主权项

1.药物组合物,包含:抑制FAAH的式I化合物：或其可药用盐，其中：X是S或SO；n是0、1或2；R¹选自：(1)芳基，和(2)HET¹，其中R¹任选被取代基R⁴和R⁵单或二取代；且其中R4和R5独立地选自：(a)卤代基，(b)-CN，(c)单、二或三卤代C_1-4烷基，(d)单、二或三卤代OC_1-4烷基，(d)任选被羟基、卤代基或氨基取代的-OC_1-4烷基，(e)任选被一或两个选自羟基、CN、-CHF₂和-CF₃的取代基取代的-C_1-4烷基，(f)任选被羟基、卤代基或CN取代的-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，(g)-S(O)nC_1-4烷基，(h)-S(O)nNR⁶R⁷，(i)-C(O)-NH-NR⁸R⁹，(j)-C(O)-OH，(k)任选被卤代基或羟基取代的-C(O)-OC_1-4烷基，(l)-C(O)-NR¹⁰R¹¹，(m)任选被卤代基单、二或三取代的-C(O)-C_1-4烷基，(o)-C(NR¹²)-NR¹³R¹⁴，(p)HET⁴，(q)芳基，(r)-C(O)-NH-NH-C(O)H，(s)-CH₂-C(O)-O-C_1-4烷基，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代(t)-CH₂-C(O)NR¹⁵R¹⁶，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代，和(u)-NR¹⁷R¹⁸，其中选项(p)和(q)各自任选被选自下列的取代基单或二取代：(1)卤代基，(2)-CN，(3)-OH，(4)任选被羟基、卤代基或氰基取代的-C_1-4烷基，(5)-CF₃，(6)任选被羟基或卤代基取代的-OC_1-4烷基，(7)-C(O)OH，和(8)-C(O)O-C_1-3烷基；(9)-C(O)-NR¹⁹R²⁰，(10)-NH₂(11)氧代，(12)=S，条件是，选项(q)上的取代基不是氧代或=S，其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基，或R⁶和R⁷或R⁸和R⁹或R¹⁰和R¹¹或R¹³和R¹⁴或R¹⁵和R¹⁶或R¹⁷和R¹⁸或R¹⁹和R²⁰与它们此处相连接的氮连接形成环，形成4至7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：卤代基，羟基，氧代，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，卤代基C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基和-S(O)nC_1-4烷基；R²选自：(1)芳基，(2)HET³，(3)-CH₂-芳基，(4)-CH₂-HET³，(5)-C_1-6烷基，和(6)-C_3-6环烷基，其中R²任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：(a)卤代基，(b)-CN，(c)-OH，(d)任选被羟基、卤代基或氰基取代的-C_1-4烷基，(e)-CF₃，(f)任选被羟基或卤代基取代的-OC_1-4烷基，(g)-C(O)O-C_1-3烷基，和(h)任选被卤代基、C_1-4烷基或-OC_1-4烷基取代的-S-芳基；R³选自：(1)芳基，(2)HET⁵，和(3)C_3-6环烷基，其中R³任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：(a)羟基，(b)卤代基，(c)-C_3-6环烷基，(d)-OC_3-5环烷基，(e)-C_1-4烷基，(f)-OC_1-4烷基，(g)-C(O)CH₃(h)单、二或三卤代C_1-4烷基，(i)单、二或三卤代-OC_1-4烷基，和(j)-S(O)n-C_1-4烷基；其中芳基是单或双环芳香环系统；HET¹、HET³、HET⁴和HET⁵各自独立地是5至10元芳香、部分芳香或非芳香单或双环，或其N-氧化物，所述基团含有1至4个选自O、S和N的杂原子，并且任选被1至2个氧代基取代；或抑制FAAH的式II化合物或其可药用盐，其中：n=0、1或2R₁选自：(1)苯基，和(2)HET₁，其中选项(1)和(2)被下列取代其中R₅选自：(a)卤代基，(b)-CN，(c)卤代C_1-4烷基，(d)任选被羟基、卤代基或氨基取代的-OC_1-4烷基，(e)任选被一或两个选自羟基、CN、-CHF₂和-CF₃的取代基取代的-C_1-4烷基，(f)任选被羟基、卤代基或CN取代的-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，(g)-S(O)nC_1-4烷基，(h)-S(O)nNR₆R₇，(i)-C(O)-OH，(j)任选被卤代基或羟基取代的-C(O)-OC_1-4烷基，(k)-C(O)-NR₁₀R₁₁，(l)任选被卤代基单、二或三取代的-C(O)-C_1-4烷基，(m)HET₂，(n)芳基，(o)-CH₂-C(O)-O-C_1-4烷基，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代(t)-CH₂-C(O)NR¹⁵R¹⁶，而CH₂可以任选被C_1-4烷基或OH取代，和(u)-NR₁₇R₁₈，其中选项(m)和(m)各自任选被选自下列的取代基单或二取代：(1)卤代基，(2)-CN，(3)-OH，(4)任选被羟基、卤代基或氰基取代的-C_1-4烷基，(5)-CF₃，(6)任选被羟基或卤代基取代的-OC_1-4烷基，(7)-C(O)OH，和(8)-C(O)-NR₁₉R₂₀，(9)-NH₂(10)氧代，(11)=S，其中R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉和R₂₀各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选被卤代基单、二或三取代，或R₆和R₇或R₁₀和R₁₁或R₁₅和R₁₆或R₁₇和R₁₈或R₁₉和R₂₀与它们此处相连接的原子连接在一起，形成4至7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：卤代基，羟基，氧代，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基和-S(O)nC_1-4烷基；R₂选自：(1)氢，(2)芳基，(3)HET₃，(4)-CH₂-芳基，(5)-CH₂-HET₃，(6)-C_1-6烷基，和(7)-C_3-6环烷基，其中选项(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：(a)卤代基，(b)-CN，(c)-OH，(d)任选被羟基、卤代基或氰基取代的-C_1-4烷基，(e)-CF₃，(f)任选被羟基或卤代基取代的-OC_1-4烷基，(g)-C(O)O-C_1-3烷基；R₃选自：(1)芳基，(2)HET₄，和(3)C_3-6环烷基，其中选项(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：(a)羟基，(b)卤代基，(c)-C_3-6环烷基，(d)-OC_3-5环烷基，(e)-C_1-4烷基，(f)-OC_1-4烷基，(g)-C(O)CH₃(h)单、二或三卤代C_1-4烷基，(i)单、二或三卤代-OC_1-4烷基，和(j)-S(O)n-C_1-4烷基；和R₄选自：(1)-C_1-4烷基，(2)-卤代C_1-4烷基，(3)H；和HET₁、HET₂、HET₃和HET₄各自独立地是5至10元芳香、部分芳香或非芳香单或双环，含有1-4个选自O、S和N的杂原子，并且任选被1-2个氧代基取代;在该方面，存在上位组，其中R₁选自：(1)苯基，(2)吡啶基，(3)哒嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)噻吩基，(8)吡咯基，和(9)噁唑基，其中选项(1)至(9)被下列取代其中R₅选自：(b)-CN，(c)卤代C_1-4烷基，(d)任选被羟基、卤代基或氨基取代的-O-C_1-4烷基，(e)任选被羟基或CN取代的-C_1-4烷基，(f)任选被羟基取代的-C_1-2烷基-C_3-6环烷基，(h)-S(O)nC_1-4烷基，其中n是1或2，(i)-S(O)₂NR₆R₇，(j)-C(O)-NR₁₀R₁₁，(k)HET₂，(l)芳基，和其中选项(k)和(l)各自任选被选自下列的取代基单或二取代：(1)卤代基，(2)-CN，(3)-OH，(4)任选被羟基、卤代基或氰基取代的-C_1-4烷基，(5)-CF₃，(6)任选被羟基或卤代基取代的-OC_1-4烷基，(7)-C(O)OH，(8)-C(O)O-C_1-3烷基，和(9)-C(O)-NR₁₉R₂₀，其中R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R₁₉和R₂₀各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中该C_1-4烷基任选被卤代基单、二或三取代；和第二个活性剂，该药剂可有效用于治疗：急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，偏头痛；由炎症所引起的疼痛和神经性疼痛，焦虑症，进食障碍，肥胖症，眼内压升高，青光眼，心血管病症，抑郁症，炎症性病症，哮喘，克罗恩氏病和炎症性肠病，食物过敏，哮喘，皮肤炎症，呕吐，触摸痛，痛觉过敏，头痛，内脏疼痛，牙齿疼痛，与灼伤相关的疼痛，月经疼痛，痛经，原发性痛经，类风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，骨关节炎，外科手术之后的疼痛，妇科手术、腹部外科、切口、口腔外科和背痛，癫痫和癫痫状引起的损伤，接触兴奋性神经毒素，兴奋性中毒，局部缺血性脑损伤，脑缺血，外伤性损伤，抑郁症，焦虑症，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，亨丁顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，多发性脑硬化，妥瑞症，精神分裂症，青光眼，疼痛，成瘾，炎症，过敏性反应，进食障碍，低血压症，高血压症，呼吸问题，癌肿瘤生长，化疗并发症，窒息，注意力缺陷病症和胃肠疾病，包括恶心和呕吐，胃溃疡，分泌型腹泻，麻痹性肠梗阻，炎症性肠病，结肠癌，胃食道回流病症，瘙痒，脂肪肝疾病和非酒精脂肪肝炎和过敏性肠综合症。