[发明专利]嘧啶衍生物及其在治疗呼吸系统疾病比如COPD中的用途

摘要

式(I)化合物是中性白细胞弹性酶的抑制剂，其中A是C-R¹或N；-X¹-X²-是CR¹⁵=N-或-NR¹⁹-CO-；而R¹-R⁶，R¹⁵和R¹⁶如权利要求中所定义。

主权项

1.式(I)化合物：其中A是C-R¹或N；R¹和R²选自氢，卤素，硝基，氰基，-S(O)_nR⁷，氨基，一-或二-C₁-C₆-烷基氨基，-NHCOR⁸，-NH(C=O)NHR⁹，-NHSO₂R¹⁰，C₁-C₆-烷基，C₂-C₆-烯基，C₂-C₆-炔基，羟基，C₁-C₆-烷氧基或C₂-C₆-烯氧基，其中C₁-C₆-烷基和C₁-C₆-烷氧基能够用1至3个相同或不同的选自卤素、羟基和C₁-C₄-烷氧基的残基进一步取代；n是0，1或2；R⁴是氢；R³和R⁵独立地选自氢，卤素和C₁-C₆-烷基，其能够用卤素进一步取代；R⁶选自氢，氰基(-CN)，-COOH，-COOR^A，-COR^A，-SO₂R^A，-CONH₂，-SO₂NH₂，-CONHR^A，-SO₂NHR^A，-CONR^AR^B，-SO₂NR^AR^B，和杂芳基，其中R^A和R^B独立地是任选经取代的(C₁-C₆)烷基，苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，或R^A和R^B在连接至相同氮原子的情况下形成环状氨基环；R⁷选自C₁-C₆-烷基，羟基-C₁-C₆-烷基，C₁-C₄-烷氧基，氨基，一-或二-C₁-C₄-烷基氨基，羟基羰基，氨基羰基，C₃-C₆-环烷基，苯基或C₂-C₆-烯基；其中C₃-C₆-环烷基能够用C₁-C₄-烷基、羟基和C₁-C₄-烷氧基中的一个或多个取代，并且苯基能够用卤素、氰基、C₁-C₄-烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C₁-C₄-烷氧基中的一个或多个取代；R⁸和R⁹独立地选自氢和C₁-C₆-烷基，而R¹⁰是C₁-C₆-烷基；-X¹-X²-是-CR¹⁵=N-或-NR¹⁹-CO-；R¹⁵和R¹⁹各自独立地代表式-[Y]_m-[Alk¹]_p-[Q]_t-[Alk²]_q-Z残基，其中Y是-O-，-S-，-NR^E-，-(C=O)-，-S(O)₂-，-C(=O)O-，-(C=O)NR^E-，-NR^E(C=O)-，-NR^E-C₁-C₄-烷基-，或-C₁-C₄-烷基-NR^E-，-S(O)₂NR^E-，-NR^ES(O)₂-，其中R^E是氢，C₁-C₆烷基；m，p，q和t独立地是0或1；Alk¹和Alk²各自独立地代表C₁-C₆亚烷基残基；Q代表具有3-9环成员的二价单环或双环碳环或杂环残基；Z是(i)5或6环成员的单环杂环或7或8环成员的桥连的杂环系统，其中环杂原子是氮，所述单环环或桥连环系经由环碳连接至分子其余部分，并且其中环氮可以通过用C₁-C₃烷基或苄基取代季铵化，所述苄基是在其苯基环中任选经取代的；或(ii)-N(R^A)(R^B)，其中R^A和R^B独立地是氢，或C₁-C₆-烷基，C₃-C₆-环烷基，或在苯基环中任选经取代的苯基(C₁-C₆)烷基；或者与它们连接至的氮一起形成5至7个环原子的单环杂环，其可以含有选自N、O和S的其它杂原子；或者(iii)-N⁺(R^A)(R^B)(R^C)，其中R^A，R^B和R^C独立地是C₁-C₆-烷基，C₃-C₆-环烷基，或在苯基环中任选经取代的苯基(C₁-C₆)烷基-；或者R^A是C₁-C₆-烷基，C₃-C₆-环烷基，或在苯基环中任选经取代的苯基(C₁-C₆)烷基-，而R^B和R^C与它们连接至的氮一起形成5至7个环原子的单环杂环，其可以含有选自N、O和S的其它杂原子；或者R^A，R^B和R^C与它们连接至的氮一起形成7或8环成员的桥连的杂环系统；(iv)-NR^AC(=NR^B)NR^CR^D其中R^A，R^B，R^C和R^D独立地是氢或C₁-C₆-烷基；或R^A，R^B，R^C和R^D中的任意两个独立地是氢或C₁-C₆-烷基，而其余两个一起代表C₁-C₆亚烷基残基；或者(v)-C(=NR^A)NR^BR^C，其中R^A，R^B和R^C独立地是氢或C₁-C₆-烷基；或R^A，R^B和R^C中任一个是氢或C₁-C₆-烷基，而其余两个一起代表C₁-C₆亚烷基残基；(vi)-NR^AC(=NR^C)R^B，其中R^A，R^B和R^C独立地是氢或C₁-C₆-烷基；或R^A，R^B和R^C中任一个是氢或C₁-C₆-烷基，而其余两个一起代表C₁-C₆亚烷基残基；条件是R¹⁵不是(i)氢，或(ii)任选由羟基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基或氟取代的C₁-C₆烷基，或(iii)C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷氧羰基，(iv)任选由C₁-C₄烷基或氟取代的C₃-C₆环烷基，或(v)任选由氟、氯、氰基、C₁-C₄烷基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基或5-或6-元杂芳基，或(vi)-SO₂-NR^xR^y或-NR^aR^b，其中R^x和R^y独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，并且R^a和R^b独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷基，其中在R^x，R^y，R^a和R^b中，C₁-C₆烷基可以任选由氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、羟基羰基、C₁-C₄烷氧羰基、氨基羰基、一-或二-C₁-C₄烷氨基羰基、C₃-C₆环烷基、苯基或氟取代，并且其中在R^x，R^y，R^a和R^b中，环烷基可以任选由C₁-C₄烷基或氟取代，并且苯基可以任选由氟、氯、氰基、C₁-C₄烷基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。