[发明专利]一种多药物相互作用机理的分析方法

摘要

本发明公开了一种多药物相互作用机理的分析方法，是一种利用高通量数据研究多药物联合用药在体内作用机理的方法。在药物联合使用时，将影响测量指标表达量的因子分为两大类：一类是由一种药物单独引起的效应因子，一类是由多药物联合作用引起的效应因子；若每个测量指标的表达量都受到这两类因子的控制。根据测量指标在对照组、单一和药物联合处理的实验中的表达值，筛选出其受到哪些因子的显著性影响。再针对每个测量指标构建回归方程，解出每个的显著因子的值。根据显著因子的值，判断出指标在体内受到的多药物的作用模式是完全合作型、独立作用型或部分合作型。

主权项

1.一种多药物相互作用机理的分析方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：a）确定样本、药物组合及药物计量的数量药物组合数量为药物种类在两个或两个以上；药物计量为单一剂量水平或多剂量水平；样本为对照组样本、单一药物处理样本及药物联合处理样本；b）获取高通量数据通过测量仪器，获取高通量数据，测量仪器为芯片扫描仪、测序仪；c）高通量数据变为可使用的值对高通量数据进行预处理，去除数据噪音，变为可使用的值G；d）构建成分分析模型将影响每个单元数据值G_i的因子分为两类成分，一类是由一种药物单独引起的成分因子（E_A、E_B、……），一类是由多药物联合作用引起的成分因子（E_{A_B}、E_{A_C}、E_{B_C}、E_{A_B_C}、……）；⑴、当所述药物使用单一剂量时，即每种药物只使用一种剂量，不考虑药物剂量对单一数据值的影响；G_ctli=X_0i+_ctli；G_Ai=X_0i+E_Ai+_Ai；G_Bi=X_0i+E_Bi+_Bi；……G_{A_Bi}=X_0i+E_Ai+E_Bi+E_{A_Bi}+_{A_Bi}；……G_{A_B_Ci}=X_0i+E_Ai+E_Bi+E_Ci+E_{A_Bi}+E_{A_Ci}+E_{B_Ci}+E_{A_B_Ci}+_{A_B_Ci}；……⑵、当所述药物使用多剂量时，即每种药物使用了多种剂量水平的比较，考虑药物剂量对单一数据值的影响；Y=X₀+E_A*D_A+E_B*D_B+E_C*D_C+……+E_{A_B}*D_A*D_B+E_{A_C}*D_A*D_C+……+E_{B_C}*D_B*D_C+……+E_{A_B_C}*D_A*D_B*D_C+……+，即：Y=X*+，其中Y=(G_ctli，G_Ai，G_Bi，G_Ci，……，G_{A_Bi}，G_{A_}c_i，G_{B_Ci}，……，G_{A_B_Ci}，……)^T，X=(1,D_A，D_B，D_C，……，D_A*D_B，D_A*D_C，……，D_A*D_B*D_C，……)^T，=(X_0i，E_Ai，E_Bi，E_Ci，……，E_{A_Bi}，E_{A_Ci}，……，E_{A_B_Ci}，……)^T，=(_0i，_Ai，_Bi，_Ci，……，_{A_Bi}，_{A_Ci}，……，_{A_B_Ci}，……)^T，其中Y是数据预处理后的表达矩阵，X是设计矩阵，是成分因子的权值，是实验噪音；G是数据转换后的单元值，A是指仅使用A药物处理的样本，A_B是同时使用A和B药物处理的样本，A_B_C是同时使用A、B、C三种药物处理的样本，i是所测的高通量的第i个指标值；e）筛选显著成分因子⑴、当所述药物为两药物时，通过方差分析，比较联合药物处理组、单一药物处理组及对照组，判断测量指标i是否受到单一药物显著影响（E_A或E_B），是则保留，否则去除；判断测量指标i是否受到两药物交互效应影响（E_{A_B}），是则保留，否则去除；⑵、当所述药物为三个或三个以上药物时，采用基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法，筛选显著成分因子；筛选后回归方程中，仍有不显著的成分因子存在，则选择去掉残差和增加最小的成分因子；筛选后回归方程中所有成分因子均显著，则结束筛选；f）利用线性回归最小二乘法，计算上述筛选出的显著成分因子，得到各显著成分因子的权值；g）根据各显著成分因子的权值，将不同的测量指标归类：⑴、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（E_{A_B}、E_{A_C}、E_{B_C}、E_{A_B_c}、……）全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（E_A、E_B、……）不全为0时，将测量指标i归为独立作用模式集合；在独立作用模式集合中，根据E_A、E_B、……单一药物成分因子值的正负将其进一步划分为更细的集合；由一种药物单独引起的成分因子同为正或同为负的归为同向作用模式集合；由一种药物单独引起的成分因子正负相反的，归为异向作用模式集合；⑵、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（E_{A_B}、E_{A_C}、E_{B_C}、E_{A_B_c}、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（E_A、E_B、……）全为0时，将测量指标i归为完全合作模式集合；在完全合作模式集合中，多药物联合作用引起的成分因子为正，则归为联合激活作用模式集合；多药物联合作用引起的成分因子为正为负，则归为联合抑制作用模式集合；⑶、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（E_{A_B}、E_{A_C}、E_{B_C}、E_{A_B_c}、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（E_A、E_B、……）不全为0时，将测量指标i归为部分合作模式集合；在部分合作模式集合中，联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起成分因子同为正或同为负时，归为部分同向作用模式集合；联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起的成分因子正负相反时，归为部分异向作用模式集合；h）对上述各类作用模式集合，利用目前世界上最大的杂志文献资料库pubmed中已发表的文献或公共数据库京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行药物相互作用机理的验证。