[发明专利]治疗癌症和免疫疾病的作为BCL-2-选择性细胞凋亡诱导剂的磺酰胺衍生物

摘要

公开的是抑制抗凋亡Bcl-2或Bcl-xL蛋白的活性的式(I)化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病过程中，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。

主权项

1.具有式I的化合物或其治疗可接受的盐、前体药物或前体药物的盐，A¹是N或C(A²)；A²、B¹、D¹和E¹中的一或两个或三个或每一个独立地选自：R¹，OR¹，SR¹，S(O)R¹，SO₂R¹，C(O)R¹，C(O)OR¹，OC(O)R¹，NHR¹，N(R¹)₂，C(O)NHR¹，C(O)N(R¹)₂，NHC(O)R¹，NHC(O)OR¹，NR¹C(O)NHR¹，NR¹C(O)N(R¹)₂，SO₂NHR¹，SO₂N(R¹)₂，NHSO₂R¹，NHSO₂NHR¹或N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹，其余部分独立地选自H，F，C1，Br，I，CN，CF₃，C(O)OH，C(O)NH₂或C(O)OR^1A；和Y¹是H，CN，NO₂，C(O)OH，F，Cl，Br，I，CF₃，OCF₃，CF₂CF₃，OCF₂CF₃，R¹⁷，OR¹⁷，C(O)R¹⁷，C(O)OR¹⁷，SR¹⁷，NH₂，NHR¹⁷，N(R¹⁷)₂，NHC(O)R¹⁷，C(O)NH₂，C(O)NHR¹⁷，C(O)N(R¹⁷)₂，NHS(O)R¹⁷或NHSO₂R¹⁷；或B¹和Y¹与它们相连接的原子一起是咪唑或三唑；和A²、D¹和E¹中的一或两个或每一个独立地选自：R¹，OR¹，SR¹，S(O)R¹，SO₂R¹，C(O)R¹，C(O)OR¹，OC(O)R¹，NHR¹，N(R¹)₂，C(O)NHR¹，C(O)N(R¹)₂，NHC(O)R¹，NHC(O)OR¹，NHC(O)NHR¹，N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹，SO₂NHR¹，SO₂N(R¹)₂，NHSO₂R¹，NHSO₂NHR¹或N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹，其余部分独立地选自H，F，Cl，Br，I，CF₃，C(O)OH，C(O)NH₂或C(O)OR^1A；R¹是R²，R³，R⁴或R⁵；R^1A是C₁-C₆-烷基，C₃-C₆-烯基或C₃-C₆-炔基；R²是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^2A稠合的苯基；R^2A是环烷或杂环烷；R³是未稠合或与苯、杂芳烃或R^3A稠合的杂芳基；R^3A是环烷或杂环烷；R⁴是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^4A稠合；R^4A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁵是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代：R⁶，NC(R^6A)(R^6B)，R⁷，OR⁷，SR⁷，S(O)R⁷，SO₂R⁷，NHR⁷，N(R⁷)₂，C(O)R⁷，C(O)NH₂，C(O)NHR⁷，NHC(O)R⁷，NHSO₂R⁷，NHC(O)OR⁷，SO₂NH₂，SO₂NHR⁷，SO₂N(R⁷)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁷，NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂，NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹，OH，(O)，C(O)OH，(O)，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁶是C₂-C₅-螺烷基，每个是未取代的或被下列取代：OH，(O)，N₃，CN，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br，I，NH₂，NH(CH₃)或N(CH₃)₂；R^6A和R^6B独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起是R^6C；R^6C是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代或被下列替代的CH₂部分：O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH；R⁷是R⁸，R⁹，R¹⁰或R¹¹；R⁸是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^8A稠合的苯基；R^8A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁹是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^9A稠合的杂芳基；R^9A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹⁰是C₃-C₁₀-环烷基或C₄-C₁₀-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^10A稠合；R^10A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹¹是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代：R¹²，OR¹²，NHR¹²，N(R¹²)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR¹²，C(O)N(R¹²)₂，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R¹²是R¹³，R¹⁴，R¹⁵或R¹⁶；R¹³是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^13A稠合的苯基；R^13A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹⁴是杂芳基，每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^14A稠合；R^14A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹⁵是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^15A稠合；R^15A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹⁶是烷基，烯基或炔基；R¹⁷是R¹⁸，R¹⁹，R²⁰或R²¹；R¹⁸是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^18A稠合的苯基；R^18A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R¹⁹是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^19A稠合的杂芳基；R^19A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R²⁰是C₃-C₁₀-环烷基或C₄-C₁₀-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^20A稠合；R^20A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R²¹是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代：R²²，OR²²，NHR²²，N(R²²)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR²²，C(O)N(R²²)₂，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R²²是R²³，R²⁴或R²⁵；R²³是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^23A稠合的苯基；R^23A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R²⁴是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^24A稠合的杂芳烃；R^24A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R²⁵是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^25A稠合；R^25A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；Z¹是R²⁶或R²⁷，每个被R²⁸、R²⁹或R³⁰取代，每个被下列取代：F，Cl，Br，I，CH₂R³⁷，CH(R³¹)(R³⁷)，C(R³¹)(R^31A)(R³⁷)，C(O)R³⁷，OR³⁷，SR³⁷，S(O)R³⁷，SO₂R³⁷，NHR³⁷或N(R³²)R³⁷；R²⁶是未稠合或与芳烃或杂芳烃稠合的苯基；R²⁷是未稠合或与芳烃或杂芳烃稠合的杂芳烃；R²⁸是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^28A稠合的苯基；R^28A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R²⁹是杂芳基或R^29A；R^29A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R³⁰是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^30A稠合；R^30A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R³¹和R^31A独立地是F，Cl，Br或烷基，或结合在一起，并且是C₂-C₅-螺烷基；R³²是R³³，C(O)R³³或C(O)OR³³；R³³是R³⁴或R³⁵；R³⁴是未稠合或与芳基、杂芳基或R^34A稠合的苯基；R^34A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R³⁵是未取代的或被R³⁶取代的烷基；R³⁶是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^36A稠合的苯基；R^36A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R³⁷是R³⁸，R³⁹或R⁴⁰，每个被下列取代：F，Cl，Br，I，R⁴¹，OR⁴¹，NHR⁴¹，N(R⁴¹)₂，NHC(O)OR⁴¹，SR⁴¹，S(O)R⁴¹或SO₂R⁴¹；R³⁸是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^38A稠合的苯基；R^38A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R³⁹是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^39A稠合的杂芳基；R^39A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴⁰是C₃-C₈-环烷基或C₄-C₈-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^40A稠合；R^40A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴¹是R⁴²，R⁴³，R⁴⁴或R⁴⁵；R⁴²是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^42A稠合的苯基；R^42A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴³是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^43A稠合的杂芳基；R^43A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴⁴是C₃-C₉-环烷基或C₄-C₇-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^44A稠合；R^44A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴⁵是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个独立选自下列的取代基取代：R⁴⁶，OR⁴⁶，NHR⁴⁶，N(R⁴⁶)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR₄₆，C(O)N(R⁴⁶)₂，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁴⁶是R⁴⁷，R⁴⁸或R⁴⁹；R⁴⁷是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^47A稠合的苯基；R^47A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴⁸是杂芳基或R^48A；R^48A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁴⁹是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^49A稠合；R^49A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；其中由R²⁶和R²⁷代表的部分进一步被一或两个或三个独立选择的R^50A、OR^50A、SR^50A、S(O)R^50A、SO₂R^50A或NHR^50A取代；R^50A是R^51A，R^52A，R^53A或R^54A；R^51A是未稠合或与苯、杂芳烃或R^51AA稠合的苯基；其中R^51AA是环烷，环烯或杂环烷杂环烯，R^52A是杂芳基；R^53A是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^53AA稠合；其中R^53AA是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R^54A是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代：R^55AA，OR^55AA，SR^55AA，S(O)R^55AA，SO₂R^55AA，NHR^55AA，N(R^55AA)₂，C(O)R^55AA，C(O)NH₂，C(O)NHR^55AA，NHC(O)R^55AA，NHSO₂R^55AA，NHC(O)OR^55AA，SO₂NH₂，SO₂NHR^55AA，SO₂N(RZ^55AA)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR^55AA，OH，(O)，C(O)OH，(O)，N₃，CN，NH₂，CF₃，OCF₃，CF₂CF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R^55AA是烷基，烯基，炔基，苯基或杂芳基或R_56A；R^56A是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烷基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分；其中由R²、R³、R⁴、R⁶、R^6C、R⁸、R^8A、R⁹、R¹⁰、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³⁴、R³⁶、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁷、R⁴⁸和R⁴⁹代表的部分独立地是未取代的、进一步未取代的、被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代：R^50AA，R⁵⁰，OR⁵⁰，SR⁵⁰，S(O)R⁵⁰，SO₂R⁵⁰，C(O)R⁵⁰，CO(O)R⁵⁰，OC(O)R⁵⁰，OC(O)OR⁵⁰，NH₂，NHR⁵⁰，N(R⁵⁰)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁵⁰，C(O)N(R⁵⁰)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁵⁰，C(O)NHSO₂R⁵⁰，C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰，SO₂NH₂，SO₂NHR⁵⁰，SO₂N(R⁵⁰)₂，CF₃，CF₂CF₃，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH₂，C(N)NHR⁵⁰，C(N)N(R⁵⁰)₂，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R^50AA是螺环基；R⁵⁰是R⁵¹，R⁵²，R⁵³或R⁵⁴；R⁵¹是未稠合或与芳烃、杂芳烃或R^51B稠合的苯基；R^51B是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁵²是杂芳基；R⁵³是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分，并且每个是未稠合的或与芳烃、杂芳烃或R^53B稠合；其中R^53B是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R⁵⁴是烷基，烯基或炔基，每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代：R⁵⁵，OR⁵⁵，SR⁵⁵，S(O)R⁵⁵，SO₂R⁵⁵，NHR⁵⁵，N(R⁵⁵)₂，C(O)R⁵⁵，C(O)NH₂，C(O)NHR⁵⁵，NHC(O)R⁵⁵，NHSO₂R⁵⁵，NHC(O)OR⁵⁵，SO₂NH₂，SO₂NHR⁵⁵，SO₂N(R⁵⁵)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁵⁵，OH，(O)，C(O)OH，(O)，N₃，CN，NH₂，CF₃，OCF₃，CF₂CF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁵⁵是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R⁵⁶；其中烷基、烯基、炔基是未取代的或被OCH₃取代；和R⁵⁶是C₃-C₈-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替代或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH₃、S、S(O)、SO₂或NH替代的CH₂部分和一或两个未被替代或被N替代的CH部分。