[发明专利]用于激酶调节的化合物和方法及其适应症

摘要

本发明描述化合物及其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些方面及实施方案中，所述化合物或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式对B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1蛋白激酶中的每一种均具有活性。在某些方面及实施方案中，所述化合物具有抑制Ras突变细胞系增殖的活性。还描述了使用其治疗疾病及病状的方法，所述疾病及病状包括黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰脏癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。

主权项

1.一种化合物，其具有式I的化学结构：式I或其药学上可接受的盐或其互变异构体或立体异构体，其中：R¹是经一或两个选自三氟甲基、三氟甲氧基、低级烷基或卤素的成员取代的低级烷基或芳基；Ar选自任选独立地经一个或多个R²取代的二环杂芳基、任选独立地经一个或多个R³取代的苯硫基、任选独立地经一个或多个R⁴取代的噻唑基、任选独立地经一个或多个R⁵取代的噁唑基、任选独立地经一个或多个R⁶取代的吡唑基、任选独立地经一个或多个R⁷取代的吡啶基、任选独立地经一个或多个R⁸取代的嘧啶基、经一个或多个R⁹取代的苯基和任选独立地经一个或多个R¹⁰取代的吡嗪基；每个R²独立地选自CN、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、-O-R¹³、-N(R¹⁴)-R¹⁵、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；每个R³独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁴独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁵独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷基氨基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁶独立地选自-CN、-OH、-NH₂、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、氟、氯和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基取代，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁷独立地选自-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、-C(O)-N(H)-O-R¹⁶、-O-R¹³、-N(R¹⁴)-R¹⁵、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁸独立地选自-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、-C(O)-N(H)-O-R¹⁶、-O-R¹³、-N(R¹⁴)-R¹⁵、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R⁹独立地选自-CN、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、-C(O)-N(H)-O-R¹⁶、-O-R¹³、-N(R¹⁴)-R¹⁵、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经-个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R¹⁰独立地选自-CN、-NO₂、-C(O)-R¹¹、-S(O)₂-R¹²、-C(O)-N(H)-O-R¹⁶、-O-R¹³、-N(R¹⁴)-R¹⁵、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；每个R¹¹独立地选自低级烷基、-OR¹³、-NH₂、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；每个R¹²独立地选自-NH₂、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂芳基和杂环烷基氨基；每个R¹³独立地为氢或低级烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R¹³为C_2-6烷基时，R¹³任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；且每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R¹⁴、R¹⁵或R¹⁶为C_2-6烷基时，R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代。