[发明专利]IRE-1α抑制剂

摘要

发明提供体外直接抑制IRE-1α活性的化合物，前体药物和其药学上可接受的盐。所述化合物和前体药物用于治疗未折叠蛋白反应相关疾病，并能作为单独试剂使用或用于联合治疗。

主权项

1.一种具有选自式(1a)、式(1b)、式(1c)或式(1d)的结构式的化合物，各如下所示：或其药学上可接受的盐，其中，在式(1a)中：R3，R4和R8分别是氢，卤素，全氟烷基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；R5是氢或R7；R6是氢，卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；R7是卤素；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；烷基；全氟烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，5-或6-元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，氨基，其中，n是0、1或2；R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或其中，n是0、1、2或3；和R10是氢或R9；或R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；R11是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1，2，或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；氨基；或R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；R19是烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，有选自N、O和S的1或2个杂原子且可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH₃，-OCH₃或羟甲基的化合物；其中，在式(1b)中：R3，R4，R5和R8是氢；R6和R7分别是其中，n是0、1或2；和R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或其中，n是0、1、2或3，和R10是氢或R9；或R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4杂原子的杂环，可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；R11是氢；烷基；芳基；杂环基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；R12是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自R11的1，2，或3个取代基取代；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用独立选自R11的1、2或3个取代基取代；R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或，其中，n是0、1、2或3；并且R14是氢或R13；或R13和R14，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的杂环，可选用独立选自R16的1、2或3个取代基取代；R15是氨基；烷氧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，有选自N、O和S的1、2或3个杂原子且可选用选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；R16是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的1或2个杂原子；芳基烷基；杂芳烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的1或2个杂原子；氨基；或R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或，其中，n是0、1、2或3，和R18是氢或R17；或R17和R18，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自R20的1、2或3个取代基取代；R19是烷氧基，芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；R20是卤素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；和5-或6-元杂环，具有选自N、O和S的1或2个杂原子并可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基和烷氧烷基；或5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；除了其中R5，R6，R7，和R8独立是氢，卤素，-CH₃，-OCH₃，或羟甲基的化合物；R9和R10如式(1a)中所定义，除了R7和R6不能都为甲氧基；其中，在式(1c)中：R3，R4和R8分别是氢，卤素，-CN，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，烷基，C2-C6烷氧基，羟烷基，或烷氧烷基；R5，R6，和R7分别是氢；卤素；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，5-或6-元杂芳基，可选用卤素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，进行单-或二-或三取代，其中，n是0、1或2；和R9，R10，R11和R12如式(1a)中所定义，条件是以下任一：(1)R3，R4，R5和R8中的至少一个不是氢；或(2)如果R4，R5，R6，R7，和R8每个都是氢，则R3不是氢，甲氧基，或和其中，在式(1d)中：R3，R4和R8分别是氢；卤素；全氟烷基；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；全氟烷氧基；烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；R5，R6和R7分别是氢，R5、R6和R7不同时是氢，且R3、R4、R5、R7和R8不同时是氢；卤素；-CN；-CONH₂；-CON(CH₃)₂；烷基；全氟烷基；C2 C6烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羟烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，其中，n是0、1或2；和R9，R10，R11和R12如化学式(1a)中所定义，条件为：如果R3，R4，R5，R8和R6与R7之一是氢，并且R6与R7中另一个是那么R12不是苯基。