[发明专利]苯并氧杂氮杂*PI3K抑制剂化合物和使用方法有效
| 申请号： | 201080053938.X | 申请日： | 2010-09-27 |
| 公开（公告）号： | CN102762576A | 公开（公告）日： | 2012-10-31 |
| 发明（设计）人： | N·布拉奎尔;S·多;D·达德利;A·J·福克斯;R·希尔德;T·赫夫龙;M·琼斯;A·科莱斯尼科夫;C·努巴库;A·G·奥利维罗;S·普赖斯;S·斯塔本;王岚 | 申请（专利权）人： | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 |
| 主分类号： | C07D498/04 | 分类号： | C07D498/04;C07D498/14;C07D519/00;A61K31/4162;A61K31/4188;A61K31/4196;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 陈桉 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： |
本发明涉及式(I)苯并氧杂氮杂 |
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| 搜索关键词： | 氧杂氮杂 pi3k 抑制剂 化合物 使用方法 | ||
【主权项】：
1.式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：![]()
其中Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；B为与苯并氧杂![]()
环稠合的吡唑基环、咪唑基环或三唑基环且选自以下结构：![]()
R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；R5选自H和C1-C12烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢-呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧代硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；或R10和R11，当与氮原子连接时，与它们所连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
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