[发明专利]作为白三烯A4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物

摘要

本发明提供了式I表示的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物和它们的药物组合物，以及将它们用作白三烯A₄水解酶(LTA₄H)调节剂以及用于治疗由LTA₄H介导的疾病、障碍和病症的方法。

主权项

1.一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药其中A为在位点a或在位点b处结合的O；Z为O或S；G₁、G₂和G₃各自独立地为CR⁴或N；R⁴为H、-C_1-4烷基或卤代基；X为CH或N；Y为O、S或NR³；R³为H或-C_1-4烷基；当Y为O时，则L为-CH₂-、-CH₂CH₂-或-C(O)-；当Y为S或NR³时，则L为-CH₂-或-CH₂CH₂-；R¹和R²各自独立地为H、-C_1-4烷基、-C(O)Rⁱ、-(CH₂)₂C(O)OR³、-(CH₂)₂N(CH₂CH₃)₂、-(CH₂)₃N(CH₃)₂、-C_3-6环烷基、-(CH₂)_1-4OCH₃、茚满-2-基、或-(CH₂)_0-2-(O)_0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH₃或-SO₂NH₂取代；前提条件是R¹和R²二者不同时为H；Rⁱ为-CH₃、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或或者R¹和R²合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；(i)R¹和R²与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R⁵和(R^5’)_m取代；m为0或1；当m为1时，R^5’为-C_1-4烷基、卤代基或OH；R⁵选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR³；-CF₃；-S(O)(O)CH₃；-C_1-4烷基；-OC_1-4烷基；-C(CH₃)₂OH；-(CH₂)_0-1C(O)OR³；-N(R³)₂；-CH₂OH；-CH₂OCH₃；-(CH₂)_0-2NR⁹C(O)R⁷；-(CH₂)_0-2NHS(O)(O)CH₃；-C(O)R⁸；-C_3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH₂)_0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH₃取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；Q为CH₂或O；R⁷为-C_1-4烷基、-NH₂或-OC_1-4烷基；R⁸为-C_1-4烷基；-NH₂；-NHCH₃；-C_3-6环烷基；-(CH₂)_0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO₂H取代；1-吡咯烷基；或E为CH₂、O或N(CH₃)；R⁹为H、-C_1-4烷基或-C_3-6环烷基；(ii)R¹和R²与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一：R^e为H、-C_1-4烷基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)OC_1-4烷基、-C(O)NH₂、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH₂OH、-C(O)异唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH₃或4-甲氧基羰基-苄基；R^f为H、-CH₃或-CH₂C(O)OR³；R^g为H或卤代基；并且R^h在位点c或d处结合并且选自H、CF₃和卤代基。