[发明专利]新的氮杂双环己烷类化合物

摘要

本发明涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。本发明还涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物的合成方法。式I

主权项

1.式I的化合物，式I或它的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，其中：E表示环A表示芳基或杂芳基；环B表示在环A的任何可用位置处通过氮原子与环A相连的杂环基，环B可以进一步与一个或多个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合，前提条件是环B不能是异唑基、-CH₂-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基或2-吡咯烷酮基；R¹、R²和R⁴独立地选自-H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12烷氧基烷基、C_2-12烷氧基烯基、C_2-12烷氧基炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-12烷基-环烷基、C_1-12烷基-杂环基、C_1-12烷基-芳基、C_1-12烷基-杂芳基、C_2-12烯基-环烷基、C_2-12烯基-杂环基、C_2-12烯基-芳基、C_2-12烯基-杂芳基、C_2-12炔基-环烷基、C_2-12炔基-杂环基、C_2-12炔基-芳基、C_2-12炔基-杂芳基、-CN、-NH₂、-CHO、-COR^a、-CSR^a、-COOR^a、-NR^aR^b、-CONR^aNR^bR^c、-(C＝NR^a)-NR^bR^c、-CHS、-COOH、-COCOR^a、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CONR^aR^b、-CSNH₂、-CSNR^aR^b、-C(＝NOR^b)R^a-NH₂、-NHNH₂、-NR^aNR^bR^c、-N(R^a)(CO)R^b、-N(R^a)(CO)OR^b、-N(R^a)(CO)NR^aR^b、-N(R^a)(CS)R^b、-N(R^a)(CS)OR^b、-N(R^a)(CS)NR^aR^b、-NR^a(C＝NR^a)NR^aR^b、-SO₃H、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)OR^aOR^b、-P(O)R^aOR^b、-P(O)NR^aOR^b、-P(O)NR^aR^b、-OH或-OR^a；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-COR^a、-CHS、-CSR^a、-COOH、-COOR^a、-COCN、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CONR^aR^b、-CSNH₂、-CSNR^aR^b、-C(＝NOR^b)R^a、氧代、-NH₂、-NHNH₂、-NR^aR^b、-NR^aNR^bR^c、-N₃、-NO₂、-N(R^a)(CO)R^b、-N(R^a)(CO)OR^b、-N(R^a)(CO)NR^aR^b、-N(R^a)(CS)R^b、-N(R^a)(CS)OR^b、-N(R^a)(CS)NR^aR^b、-NR^a(C＝NR^a)NR^aR^b、-OH、-OR^a、-OCOR^a、-OCOOR^a、-OCONR^aR^b、-SH、-SR^a、-SO₃H、-SOR^a、-SO₂R^a、-S O₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)OR^aOR^b、-P(O)R^aOR^b、-P(O)NR^aOR^b、-P(O)NR^aR^b、-C_1-12烷基、-C_2-12烯基、-C_2-12炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；R³表示-(CH₂)_pZ；Z选自-H、卤素、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH₂、-CHO、-COR^a、-CSR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-CSNR^aR^b、-NR^aR^b、-CONR^aNR^bR^c、-(C＝NR^a)-NR^bR^c、-OH或-OR^a；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-COR^a、-CHS、-CSR^a、-COOH、-COOR^a、-COCN、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CONR^aR^b、-CSNH₂、-CSNR^aR^b、-C(＝NOR^b)R^a、氧代、-NH₂、-NHNH₂、-NR^aR^b、-NR^aNR^bR^c、-N₃、-NO₂、-N(R^a)(CO)R^b、-N(R^a)(CO)OR^b、-N(R^a)(CO)NR^aR^b、-N(R^a)(CS)R^b、-N(R^a)(CS)OR^b、-N(R^a)(CS)NR^aR^b、-NR^a(C＝NR^a)NR^aR^b、-OH、-OR^a、-OCOR^a、-OCOOR^a、-OCONR^aR^b、-SH、-SR^a、-SO₃H、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^aR^b、卤素、-P(O)R^aR^b、-P(O)OR^aOR^b、-P(O)R^aOR^b、-P(O)NR^aOR^b或-P(O)NR^aR^b；R⁵和R⁶独立地选自-H、卤素、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-12烷基-环烷基、C_1-12烷基-杂环基、C_1-12烷基-芳基、C_1-12烷基-杂芳基、C_2-12烯基-环烷基、C_2-12烯基-杂环基、C_2-12烯基-芳基、C_2-12烯基-杂芳基、C_2-12炔基-环烷基、C_2-12炔基-杂环基、C_2-12炔基-芳基、C_2-12炔基-杂芳基、氧代、-NH₂、-CHO、-COR^a、-CSR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-CSNR^aR^b、-NR^aR^b、-CONR^aN(R^b)₂、-(C＝NR^a)-NR^bR^c、-(CH₂)_n-N₃、-(CH₂)_n-NCS、-C(＝Y)R^a、-C(＝Y)OR^a、-C(＝Y)NR^aR^b、-(CH₂)_nYR^a、-(CH₂)_nOP(＝O)R^aR^b、-(CH₂)_nNHP(＝O)R^aR^b、-(CH₂)_nOC(＝Y)R^a、-(CH₂)_nOC(＝Y)OR^a、-(CH₂)_nC(＝Y)R^a、-(CH₂)_nC(＝Y)NR^aR^b、-(CH₂)_nOC(＝Y)NR^aR^b、-(CH₂)_nC(＝Y)OR^a、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nNR^aC(＝Y)R^b、-(CH₂)_nNR^aC(＝Y)OR^b、-(CH₂)_nNR^aC(＝Y)NR^aR^b、-(CH₂)_nNR^aS O₂R^b、-OH或-OR^a；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于卤素、-CN、-CHO、-COR^a、-CHS、-CSR^a、-COOH、-COOR^a、-COCN、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CONR^aR^b、-CSNH₂、-CSNR^aR^b、-C(＝NOR^b)R^a、氧代、-NH₂、-NHNH₂、-NR^aR^b、-NR^aNR^bR^c、-N₃、-NO₂、-N(R^a)(CO)R^b、-N(R^a)(CO)OR^b、-N(R^a)(CO)NR^aR^b、-N(R^a)(CS)R^b、-N(R^a)(CS)OR^b、-N(R^a)(CS)NR^aR^b、-NR^a(C＝NR^a)NR^aR^b、-OH、-OR^a、-OCOR^a、-OCOOR^a、-OCONR^aR^b、-SH、-SR^a、-SO₃H、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)OR^aOR^b、-P(O)R^aOR^b、-P(O)NR^aOR^b、-P(O)NR^aR^b、-C_1-12烷基、-C_2-12烯基、-C_2-12炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；或者R₅和R₆联合在一起形成5至10元杂环，其可以任选在任何可用位置处被C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-NH₂、-NO₂、-N₃、-CN、-CHO、-COR^c、-CHS、-CSR^c、-COOH、-COOR^c、-OH、-OR^c、-SH或-SR^c取代；前提条件是当R¹、R²和R³表示-H，环A表示苯基，m是1，R⁵是-F并且R⁶是-CH₂-NH-CO-CH₃时，则R⁴不能是{N-甲基-N-(5-硝基-呋喃-2-基)氨基}；Q独立地选自-CH₂-、O、S、SO、SO₂、-N(R^a)-、-(CO)-、-(CS)-、-CR^a(N(R^b)₂)-、-C(＝NR^a)-、-CR^a(OR^b)-、-CR^aR^b-、-P(O)R^a-、-P(O)(OR^a)-、-CR^a(SR^b)-、-CR^a(SO₃R^b)-、-CR^a(SOR^b)-、-CR^a(SO₂R^b)-或-CR^a(SO₂NR^bR^c)-；R^a和R^b相同或不同，并可以独立地选自-H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-12卤代烷基、C_2-12卤代烯基、C_2-12卤代炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、C_1-12烷基-环烷基、C_1-12烷基-杂环基、C_1-12烷基-芳基、C_1-12烷基-杂芳基、C_2-12烯基-环烷基、C_2-12烯基-杂环基、C_2-12烯基-芳基、C_2-12烯基-杂芳基、C_2-12炔基-环烷基、C_2-12炔基-杂环基、C_2-12炔基-芳基或C_2-12炔基-杂芳基；其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于-CN、-CHO、-COR^c、-CHS、-CSR^c、-COOH、-COOR^c、-COCN、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CONR^cR^d、-CSNH₂、-CSNR^cR^d、-C(＝NOR^c)R^d、氧代、-NH₂、-NHNH₂、-NR^cR^d、-NR^cN(R^d)₂、-N₃、-NO₂、-N(R^c)(CO)R^d、N(R^c)(CO)OR^d、-N(R^c)(CO)N(R^d)₂、-N(R^c)(CS)R^d、-N(R^c)(CS)OR^d、-N(R^c)(CS)N(R^d)₂、-NR^a(C＝NR^a)NR^aR^b、-OH、-OR^c、-OCOR^c、-OCOOR^c、-OCONR^cR^d、-SH、-SR^c、-SO₃H、-SOR^c、-SO₂R^c、-SO₂NR^cR^d、卤素、-P(O)R^cR^d、-P(O)OR^cOR^d、-P(O)R^cOR^d、-P(O)NR^cOR^d、-P(O)NR^cR^d、-C_1-12烷基、-C_2-12烯基、-C_2-12炔基、C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基、杂芳基；或R^a和R^b联合在一起形成C_3-20环烷基、C_3-20环烯基、C_6-20环炔基、杂环基、芳基或杂芳基环，其可以任选在任何可用位置处被Q取代；R^c和R^d相同或不同，并可以独立地选自-H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-COOH、-COCN、-CONH₂、-CONHNH₂、-CSNHNH₂、-CSNH₂、氧代、-NH₂、-NHNH₂、-N₃、-NO₂、-OH、-SH、-SO₃H或卤素；Y是O或S；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；r是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；s是0、1、2、3或4。