[发明专利]用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物

摘要

本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、或者前体药物：其具有丝氨酸蛋白酶抑制活性，尤其是抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶活性。因此，本发明的化合物打扰丙型肝炎病毒的生命周期并且还可以有效用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包括上述的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于对遭受丙型肝炎病毒(HCV)感染的主体给药。本发明还涉及，通过给药包括本发明化合物的药物组合物治疗主体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。

主权项

1.式I所代表的化合物：其中，A是缺失，或者选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(＝N-OR₁)-和-C(＝N-CN)-；Z₂₀₁是缺失或者选自-C₁-C₈亚烃基、-C₂-C₈亚链烯基、或者-C₂-C₈亚炔基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；取代的-C₁-C₈亚烃基，包括但是不局限于卤化的-C₁-C₈亚烃基、取代的-C₂-C₈亚链烯基，包括但是不局限于卤化的-C₂-C₈亚链烯基或者代替的-C₂-C₈亚炔基，包括但是不局限于卤化的-C₂-C₈亚炔基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环亚烃基、或者-C₃-C₁₂环亚链烯基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；取代的-C₃-C₁₂环亚烃基，包括但是不局限于卤化的-C₃-C₁₂环亚烃基、和取代的-C₃-C₁₂环亚链烯基，包括但是不局限于卤化的-C₃-C₁₂环亚链烯基，其中每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；芳基、取代的芳基、杂芳基、或者取代的杂芳基；M是缺失或者选自O、S、SO、SO₂和NR₁；L₁₀₁是缺失或者选自-C₁-C₈亚烃基、-C₂-C₈亚链烯基、或者-C₂-C₈亚炔基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；取代的-C₁-C₈亚烃基，包括但是不局限于卤化的-C₁-C₈亚烃基、取代的-C₂-C₈亚链烯基，包括但是不局限于卤化的-C₂-C₈亚链烯基或者代替的-C₂-C₈亚炔基，包括但是不局限于卤化的-C₂-C₈亚炔基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环亚烃基、或者-C₃-C₁₂环亚链烯基，所述每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；取代的-C₃-C₁₂环亚烃基，包括但是不局限于卤化的-C₃-C₁₂环亚烃基、和取代的-C₃-C₁₂环亚链烯基，包括但是不局限于卤化的-C₃-C₁₂环亚链烯基，其中每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S或者N的杂原子；芳基、取代的芳基、杂芳基、或者取代的杂芳基；V是缺失或者选自O、S、SO、SO₂和NR₁；在每种情况下，R₁选自由以下所组成的组中：(i)氢；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或者取代的杂环烷基；以及(iv)-C₁-C₈烷基，-C₂-C₈烯基，or-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基，取代的-C₂-C₈烯基，或者取代的-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基，或者取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基，或者取代的-C₃-C₁₂环烯基；Z₁₀₁是缺失或者选自芳基，取代的芳基，杂芳基，或者取代的杂芳基；X选自由以下所组成的组中：(1)氧；和(2)硫；(3)NR₁；其中R₁如上面的定义，和(4)-O-NH-；Y是缺失或者选自由以下所组成的组中：(i)-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-，-S(O)₂-，-S(O)₂NH-；(ii)-C₁-C₆烷基，所述-C₁-C₆烷基包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，其任选地被一个或者一个以上取代基所取代，所述取代基选自：卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基；(iii)-C₂-C₆烯基，所述-C₂-C₆烯基包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，其任选地被一个或者一个以上取代基所取代，所述取代基选自：卤素、芳基，取代的芳基，杂芳基，或者取代的杂芳基；(iv)-C₂-C₆炔基，所述-C₂-C₆炔基包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，其任选地被一个或者一个以上取代基所取代，所述取代基选自：卤素、芳基，取代的芳基，杂芳基，或者取代的杂芳基；以及(v)-C₃-C₁₂环烷基、取代的-C₃-C₁₂环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；W选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基，杂环烷基取代的杂环烷基所组成的组中；它们中的每一个任选的与一个或者一个以上芳基、取代的芳基、杂芳基；取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基；取代的杂环烷基相融合；R和R’分别独立地选自由下面所组成的组中：(i)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈烯基、或者-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基，包括但是不局限于卤代的-C₁-C₈烷基，取代的-C₂-C₈烯基，包括但是不局限于卤代的-C₂-C₈烯基，或者取代的-C₂-C₈炔基，包括但是不局限于卤代的-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基，或者取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₄-C₁₂烷基环烷基，或者取代的-C₄-C₁₂烷基环烷基；-C₃-C₁₂环烯基，或者取代的-C₃-C₁₂环烯基；-C₄-C₁₂烷基环烯基，或者取代的-C₄-C₁₂烷基环烯基；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或者取代的杂环烷基；以及(iv)氢；氘；G选自-OH、-NHS(O)₂-R₂、-NH(SO₂)NR₃R₄和NR₃R₄；R₂选自：(i)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(ii)杂环烷基；取代的杂环烷基；以及(iii)-C₁-C₈烷基，-C₂-C₈烯基，或者-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，取代的-C₁-C₈烷基，取代的-C₂-C₈烯基，或者取代的-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基，或者取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基，或者取代的-C₃-C₁₂环烯基；杂环基；取代的杂环基；R₃和R₄分别独立的选自：(i)氢；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或者取代的杂环烷基；并且(iv)-C₁-C₈烷基，-C₂-C₈烯基，或者-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，取代的-C₁-C₈烷基，取代的-C₂-C₈烯基，或者取代的-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基，或者取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基，或者取代的-C₃-C₁₂环烯基；杂环基；取代的杂环基；作为选择，R₃和R₄与其相附着的氮原子一起形成一种杂环或者取代的杂环；U是缺失或者一种卤素原子，优选F、Cl或者Br；U1是缺失或者一种卤素原子，优选F、Cl或者Br；U2是缺失或者一种卤素原子，优选F、Cl或者Br；m是0、1、2、或者3；并且m’是0、1、2、或者3；前提是当X是氧并且Y是缺失时，W不是其中，Q和T与它们所附着的碳原子一起形成一种碳环型基因或者一种杂环基团，例如，芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、或者取代的杂环基；或者Q和T一起形成一种C₂-C₈-亚烃基基团或者一种C₂-C₈-杂亚烃基基团；进一步的前提是，当X是氧、Y是缺失并且Z₁₀₁是缺失时，W不是其中，R₁₀₁和R₁₀₂分别独立的选自由以下所组成的组中：(i)氢、卤素、CN、CF₃、N₃、NO₂、OR₁、SR₁、SO₂R₂、-NHS(O)₂-R₂、-NH(SO₂)NR₃R₄、NR₃R₄、CO₂R₁、COR₁、CONR₁R₂，N(R₁)COR₂；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或者取代的杂环烷基；以及(iv)-C₁-C₈烷基，-C₂-C₈烯基，或者-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，取代的-C₁-C₈烷基，取代的-C₂-C₈烯基，或者取代的-C₂-C₈炔基，每个包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基，或者取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基，或者取代的-C₃-C₁₂环烯基；Q’是缺失，或者选自亚烃基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-、-NR₁-、-C(O)NR₁-、或者-C(O)-；并且T’选自由以下所组成的组中：(i)氢；(ii)CN；(iii)N₃；(iv)卤素；(v)-NH-N＝CHR₁；(vi)芳基，取代的芳基；(vii)杂芳基，取代的杂芳基；(Viii)-C₃-C₁₂环烷基、取代的-C₃-C₁₂环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；(ix)-C₁-C₆烷基，包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，任选地被一个或者一个以上的取代基所取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基；(x)-C₂-C₆烯基，包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，任选地被一个或者一个以上的取代基所取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基；以及(xi)-C₂-C₆炔基，包括0个、1个、2个或者3个选自O、S、或者N的杂原子，任选地被一个或者一个以上的取代基所取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基。