[发明专利]用于细胞增殖相关病症的方法和组合物

摘要

本文描述了治疗和评估具有新活性突变体的受试者的方法。 1

主权项

1.一种测定2HG新活性的制剂在制备用于评估存在癌症或对癌症敏感性的受试者的方法中使用的制剂中的应用，所述方法包括：

分析与样本的IDH1或IDH2的新活性基因型相关的参数，其中所述样本选自获自受试者的肿瘤样本、癌细胞样本或癌症前期细胞样本，并且

响应上述分析，测定所述2HG新活性，其中所述2HG新活性是指将α‑KG转化为2HG的能力；且

其中所述癌症选自急性骨髓性白血病和胶质瘤，

其中所述2HG为2‑羟基戊二酸，所述IDH1为异柠檬酸脱氢酶1，所述IDH2为异柠檬酸脱氢酶2，且所述α‑KG为α酮戊二酸。

2.一种测定IDH1或IDH2新活性的制剂在制备用于评估存在癌症或对癌症敏感性的受试者的方法中使用制剂中的应用，所述方法包括，

分析获自受试者的样本上的2HG的水平；

将所述2HG的水平与参考物进行比较；以及

根据与参考物相比2HG的水平增加来测定IDH1或IDH2新活性，其中所述IDH1或IDH2新活性是指将α‑KG转化为2HG的能力；且

其中所述癌症选自急性骨髓性白血病和胶质瘤。

3.根据权利要求2所述的应用，其中所述参考物为未患病的细胞。

4.根据权利要求2所述的应用，其中所述样本为肿瘤样本、癌细胞样本或癌症前期细胞样本。

5.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中分析包括分析以下一种或多种：

a)2HG的存在或水平；

b)来自IDH1或IDH2突变蛋白质的2HG新活性的存在；以及

c)与具有2HG新活性的IDH1或IDH2突变蛋白质相应的核酸的存在。

6.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中所述分析包括例如LC‑MS分析的色谱法。

7.根据权利要求1所述的应用，其中所述方法包括对所述样本进行成像和/或光谱分析从而给出对2HG的存在、分布或水平的测定，特别地，其中所述的成像和/或光谱分析包括基于磁共振的分析，优选的是MRI和/或MRS图像分析。

8.根据权利要求2所述的应用，其中所述获自受试者的样本已经进行成像和/或光谱分析从而提供了对2HG的存在、分布或水平测定，特别地，其中所述的成像和/或光谱分析包括基于磁共振的分析，优选的是MRI和/或MRS图像分析。

9.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中所述获自受试者的样本具有与参考物比较起来水平增加的2HG，特别是其中(a)所述参考物的水平是指在缺乏IDH1或IDH2新活性突变的另外类似细胞、组织或产物中见到的水平，或者(b)所述参考物的水平是指在缺乏IDH1或IDH2突变的另外类似细胞、或者在来自不具有所述IDH1或IDH2突变的受试者的组织或产物中见到的水平。

10.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中所述方法进一步包括测定IDH1基因中氨基酸残基132(SEQ ID NO:8)的同一性。

11.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中所述受试者没患有2‑羟基戊二酸尿症。

12.根据权利要求1‑2中任一项所述的应用，其中所述受试者具有IDH1新活性突变体，特别是其中所述新活性突变体是由于在残基132处的突变，优选地其中所述IDH1突变体在残基132处具有His、Ser、Cys、Gly、Val、Pro或Leu，或者其中所述受试者具有IDH2新活性突变体，特别是其中所述新活性突变体是由于在残基172处的突变，优选地其中所述IDH2突变体在残基172处具有Lys、Gly、Met、Trp、Thr、或Ser。

13.一种测定2HG新活性的制剂在制备用于评估存在癌症或对癌症敏感性的受试者的制剂中的应用，其包括分析得自所述受试者的样本的以下一项或多项：

a)2HG的存在、分布或水平，其中所述受试者没有患有2‑羟基戊二酸尿症或没有被诊断为患有2‑羟基戊二酸尿症；

b)突变IDH1酶或突变IDH2酶的存在、分布或水平，所述突变IDH1酶和所述突变IDH2酶都具有2HG新活性；

c)编码突变IDH1酶或突变IDH2酶的核酸的存在、分布或水平，所述突变IDH1酶和所述突变IDH2酶都具有2HG新活性；或

d)编码突变IDH1酶或突变IDH2酶的DNA的存在，所述突变IDH1酶和所述突变IDH2酶都具有2HG新活性；

其中所述2HG新活性是指将α‑KG转化为2HG的能力，且其中所述癌症选自急性骨髓性白血病和胶质瘤。

14.根据权利要求1、2和13中任一项所述的应用，所述胶质瘤为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤、或胶质母细胞瘤。

15.根据权利要求13所述的应用，包括分析2HG的存在、分布或水平，特别是其中2HG的存在、分布或水平是通过评估获自所述受试者的组织、产物或体液来进行体外测定。

16.根据权利要求13所述的应用，进一步包括通过DNA测序来测定获自受试者的样本具备包含2HG新活性的IDH1或IDH2等位基因，特别是确认或测定在残基132处(SEQ ID NO:8)具有His、Ser、Cys、Gly、Val、Pro或Leu的IDH1等位基因，和/或确认或测定在残基172处(SEQ ID NO:10)具有Lys、Gly、Met、Trp、Thr或Ser的IDH2等位基因。

17.根据权利要求5所述的应用，其中所述核酸是DNA。

18.根据权利要求13所述的应用，其中所述核酸是DNA。