[发明专利]杂芳基化合物和其作为PI3K抑制剂的用途

摘要

本发明提供式(IA)或(IB)的化合物：其中R¹、R²、G₁和HY如本说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂并且因此适用于治疗增生性、炎症性或心血管病症。

主权项

1.一种式IA或IB的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：G₁为N或CR³，其中R³为H、-CN、卤素、-Z-R⁵、C_1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基，其中：Z选自任选地经取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^3a-、-N(R^3a)C(O)-、-N(R^3a)CO₂-、-S(O)₂NR^3a-、-N(R^3a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^3a)-、-N(R^3a)C(O)NR^3a-、-N(R^3a)S(O)₂N(R^3a)-或-OC(O)-；R^3a为氢或任选地经取代的C_1-4脂肪族基，并且R⁵为任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R¹为CY、-CON(R⁴)₂、-NHCOR⁴、-NHSO₂R⁴、-NHCON(R⁴)₂、-NHCOOR⁴、-NHSO₂N(R⁴)₂或-NHSO₂OR⁴，其中：CY为其中：X₁、X₂和X₃各独立地为N、O、S或CR⁷，条件是X₁、X₂或X₃中仅有一个可为O或S，G₂为-N＝或-NR^4′-，其中：R⁴和R^4′在每次出现时独立地为H、-Z₂-R⁶、任选地经取代的C_1-6脂肪族基，或任选地经取代的3-10元环脂肪族基，其中：Z₂选自任选地经取代的C_1-3亚烷基链、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^4a-或-S(O)₂NR^4a-，R^4a为氢或任选地经取代的C_1-4脂肪族基，并且R⁶为任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R⁷在每次出现时独立地为氢、-CN、卤素、-Z₃-R⁸、C_1-6脂肪族基或3-10元环脂肪族基，其中：Z₃选自任选地经取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^7a-、-N(R^7a)C(O)-、-N(R^7a)CO₂-、-S(O)₂NR^7a-、-N(R^7a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^7a)-、-N(R^7a)C(O)NR^7a-、-N(R^7a)S(O)₂N(R^7a)-或-OC(O)-，R^7a为氢或任选地经取代的C_1-4脂肪族基，并且R⁸为任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，R²为卤素、-W-R⁹或-R⁹，其中：W选自任选地经取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^2a-、-N(R^2a)C(O)-、-N(R^2a)CO₂-、-S(O)₂NR^2a-、-N(R^2a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^2a)-、-N(R^2a)C(O)NR^2a-、-N(R^2a)S(O)₂N(R^2a)-或-OC(O)-，R^2a为氢或任选地经取代的C_1-4脂肪族基，并且R⁹为任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元环脂肪族基、具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且HY为任选地经取代的含氮杂芳基，条件是所述任选地经取代的含氮杂芳基为除3-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-嘧啶基、5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑基或吡嗪基以外的基团，条件是：i)当R¹为任选地经取代的噻唑基并且HY为任选地经取代的噻唑基时，则HY的所述任选地经取代的噻唑基为由下式表示的基团：其中R^a为氢原子、烷基或卤素原子，R^b为(i)氢原子、(ii)任选地经取代的烃-羰基、(iii)任选地经取代的杂环基-羰基、(iv)任选地经取代的氨甲酰基、(v)任选地经取代的烷氧基羰基、(vi)任选地经取代的烃-磺酰基、(vii)任选地经取代的杂环基-磺酰基、(viii)任选地经取代的氨磺酰基、(ix)任选地经取代的烃基或(x)任选地经取代的杂环基，或其盐(不包括ii)对于式I-B的化合物，所述化合物不为：2-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N，N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺；1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1，2，3-三唑-4-乙酸乙酯；2-[4-(1，2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N，N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺；并且条件是：对于式I-B的化合物，当G₁为N，R¹为任选地经取代的1H-吲唑-3-基并且R³为CON(R⁴)₂时，则R²为除未经取代的苯基或3-吡啶基以外的基团；iii)对于式I-A化合物，其中G₁为CR³，a)当R¹为-CON(R⁴)₂时，则R²为任选地经取代的选自以下的基团：6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且b)所述化合物不为4-[5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-吡啶；或4-[5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-吡啶；vi)对于式I-A化合物，当R¹为-CON(R⁴)₂时，则R²为任选地经取代的选自以下的基团：6-10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，条件是化合物不为：5-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂卓-11-基-N-羟基-3-苯基-2-噻吩甲酰胺；2-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)-N-羟基-4-苯基-5-噻唑甲酰胺；N-羟基-4-苯基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺；N-[2′-(氨基磺酰基)[1，1′-联苯]-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺；4-(4-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-N-(3-三氟甲基)苯基]-5-噻唑甲酰胺；4-(4-溴苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-(2-丙基-4-吡啶基)-5-噻唑甲酰胺；2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺；2-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-苯基-N-(苯基甲基)-5-噻唑甲酰胺；4-苯基-N-[(1S，2S)-2-(苯基甲氧基)环戊基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺；4-苯基-N-(苯基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-2-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺；4-苯基-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2-(1H-吡唑-1-基)-5-噻唑甲酰胺；2-(1H-苯并咪唑-1-基)4-苯基-5-噻唑甲酰胺；N-[(1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基]-2-羟基丙基]-4-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)-5-噻唑甲酰胺；2-(4-乙酰基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N，N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺；N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐；N-[1-(氨基乙基)-2-苯基乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩甲酰胺；N-[2-[[[2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩基]羰基]氨基-3-苯基丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；N-甲基，2，5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺；2，5-二-4-吡啶基-3-噻吩甲酰胺；1-[4-[(二乙基氨基)羰基]-5-苯基-2-噻唑基]-5-甲基-a-氧代-1H-1，2，3-三唑-4-乙酸乙酯；2-[4-(1，2-二氧代丙基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N，N-二乙基-5-苯基-4-噻唑甲酰胺；并且对于式I-B的化合物，当G₁为N，R²为经取代或未经取代的苯基或吡啶基，并且HY为经取代或未经取代的1H-吲唑-3-基时，则R¹不为CON(R⁴)₂；对于式I-A或I-B的化合物，化合物不为：2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1，7-二氢-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯；2-(乙酰基氨基)-5-[7-(4-氯苯基)-1，7-二氢-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-4-甲基-3-噻吩甲酸-乙酯；N-[[(2S)-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺；N-[[(2S)-4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-吗啉基]甲基]-4-甲基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)-5-噻唑乙酰胺；4-氯-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺；N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰亚胺酰胺；4-(1，1-二甲基乙基)-N-[[[[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]氨基]羰基]氧基]-苯甲酰亚胺酰胺；N-(4-氯苯基)-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲；或N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-N′-[4-甲基-2-(2-噻吩基)-5-噻唑基]-脲；v)对于式I-A或I-B的化合物：a)当R¹为NHCO(R⁴)₂，G₁为CR³，并且R²或R³为Br时，则HY不为任选地经取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基；当G₁为CR³，R¹为-NHCOR⁴，并且R²或R³为CONH₂时，则HY不为任选地经取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基或4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基；当R¹为NHCOR⁴，G₁为CR³，并且R²或R³为Me时，则HY不为任选地经取代的选自以下的基团：其中环A为任选地经取代的稠合噻二嗪-3-基、噻二唑-3-基或苯并基团；b)化合物不为其中R¹或R²为Br，R¹为-NHCOR⁴并且HY为任选地经取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基的那些化合物；c)化合物不为2，2′-[苯并[1，2-b:5，4-b′]二噻吩-2，6-二基双(4-己基-5，2-噻吩二基)]双-1H-苯并咪唑；8-(1-乙基丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基咪唑并[1，2-b]哒嗪；d)化合物不为其中R¹为-NHCON(R⁴)₂、-NHCOR⁴或NHCOOR⁴，并且R²为-CN、-COOR⁹、OR⁹或-CONR^2aR⁹的那些化合物；e)化合物不为：N-[5-(1H-苯并三唑-1-基)-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺；f)化合物不为：4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸；或4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯；4-[[4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-3-氰基-2-噻吩基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸；4-氨基-5-(2-苯并噻唑基)-2-[(3-羧基-1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-3-噻吩甲酸3-乙酯；g)化合物不为：2，2′-(3，4-二甲基-2，5-噻吩二基)双[5-丁氧基-4，6-二氯-苯并咪唑；2-[5-(6-十二烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-3，4-二乙氧基-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；或2，2′-[3，4-双(苯基甲基)-2，5-噻吩二基]双[5-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑；h)化合物不为4-[4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-2-噻吩基]-N-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺；i)化合物不为：2，5-双(2-苯并咪唑基)-3，4-二溴-噻吩；j)化合物不为：N-[3-[2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；或N-[3-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-5-(8-喹啉基)-2-噻吩基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；k)2，5-双(2-苯并咪唑基)-3，4-二溴-噻吩；并且l)化合物不为：N-[5-(4-乙酰基-5-[4-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氰基-4-甲基-2-噻吩基]-乙酰胺；N-[3-氰基-5-[3-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-2-噻吩基]-2-乙基-丁酰胺；2-溴-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基乙酰胺；和2-氨基-N-[3-(2-氯苯甲酰基)-5-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)-2-噻吩基]-乙酰胺。