[发明专利]治疗与骨质损失有关的疾病的含有EP4激动剂作为活性成分的药物组合物

摘要

一种局部给药的药物组合物，其包含EP4激动剂作为活性成分，用于预防和/或治疗与骨质损失有关的疾病。EP4激动剂的典型实例中具有前列腺素骨架的化合物，其具有促进骨生成的作用。因而，该药物的局部给药可以很好地用于预防和/或治疗与骨质损失有关的疾病，如原发性骨质疏松，继发性骨质疏松症，癌的骨转移，高钙血症，Paget氏疾病，骨损失和骨坏死，术后成骨作用，及骨移植代替疗法。

主权项

1.下面式(I-2)的化合物：式中R^2-1为氧代，卤素，或O-COR^8-1，其中R^8-1为C_1-4烷基，苯基或苯基(C_1-4烷基)，R^3-1为氢原子或羟基，R^4a-1和R^4b-1各自独立地为氢原子或C_1-4烷基，R^5-1为苯基，其被以下列基团所取代：(i)1～3个C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，C_2-4链烯氧基-C_1-4烷基，C_2-4炔氧基-C_1-4烷基，C_3-7环烷氧基-C_1-4烷基，C_3-7环烷基(C_1-4烷氧基)-C_1-4烷基，苯氧基-C_1-4烷基，苯基-C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，C_1-4烷硫基-C_1-4烷基，C_2-4链烯基硫基-C_1-4烷基，C_2-4炔基硫基-C_1-4烷基，C_3-7环烷硫基-C_1-4烷基，C_3-7环烷基(C_1-4烷硫基)-C_1-4烷基，或者苯硫基-C_1-4烷基或苯基-C_1-4烷硫基-C_1-4烷基，(ii)C_1-4烷氧基-C_1-4烷基和C_1-4烷基，C_1-4烷氧基-C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基-C_1-4烷基和羟基，C_1-4烷氧基-C_1-4烷基和卤素，C_1-4烷硫基-C_1-4烷基和C_1-4烷基，C_1-4烷硫基-C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基-C_1-4烷基和羟基，或者C_1-4烷硫基-C_1-4烷基和卤素，(iii)卤代烷基或羟基-C_1-4烷基，或者(iv)C_1-4烷基和羟基；为单键或双键，其中当R^2-1为O-COR^8-1时，C8-9位为双键，R^1-2为(1)-CO-(NH-氨基酸残基-CO)_m-2-OH，(2)-COO-Y²-R^9-2，(3)-COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2，其中Y²为化学键或C_1-10亚烷基，R^9-2为(1)苯基或(2)联苯基，其任选被1～3个C_1-10烷基，C_1-10烷氧基或卤原子所取代，Z^1-2为(1)C_1-15亚烷基，(2)C_2-15亚链烯基，或者(3)C_2-15亚炔基，Z^2-2为(1)-CO-，(2)-OCO-，(3)-COO-，(4)-CONR^11-2-，(5)-NR^12-2CO-，(6)-O-，(7)-S-，(8)-SO-，(9)-SO₂-，(10)-NR^13-2-，(11)-NR^14-2CONR^15-2-，(12)-NR^16-2COO-，(13)-OCONR^17-2-，或者(14)-OCOO-，Z^3-2为(1)氢原子，(2)C_1-15烷基，(3)C_2-15链烯基，(4)C_2-15炔基，(5)环1²，或者(6)C_1-10烷基，其被C_1-10烷氧基，C_1-10烷硫基，C_1-10烷基-NR^18-2-或环1²所取代，环1²为(1)C_3-15的一碳环，二碳环或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一杂环，二杂环或三杂环芳基，其包含1～4个选自氧、氮和硫的杂原子，其可以是部分或完全饱和的，R^11-2，R^12-2，R^13-2，R^14-2，R^15-2，R^16-2，R^17-2和R^18-2各自独立地为氢原子或C_1-15烷基，R^11-2和Z^3-2可与其相连的氮原子结合起来形成5～7员的饱和单杂环，且该杂环可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子，环1²及通过R^11-2，Z^3-2及与Z^3-2相连的氮原子形成的饱和单杂环可以被1～3个选自下列的基团所取代：(1)C_1-15烷基，(2)C_2-15链烯基，(3)C_2-15炔基，及(4)C_1-10烷基，其被C_1-10烷氧基，C_1-10烷硫基或C_1-10烷基-NR^19-2所取代，R^19-2为氢原子或C_1-10烷基，m-2为1或2，或其无毒盐，或其环糊精包合物。