[发明专利]一种制备氯吡格雷手性中间体(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的化学-酶法

摘要

本发明提供一种制备抗血栓药物氯吡格雷手性中间体(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的化学-酶法。该方法以(R，S)-邻氯苯甘氨酸为原料，利用酰化剂衍生为(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸。以固定化青霉素酰化酶为生物催化剂，在水介质中对映选择性催化(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸为(S)-邻氯苯甘氨酸、苯乙酸和(R)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸。(S)-邻氯苯甘氨酸在甲醇中转化为(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，然后解盐形成(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯。(R)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸与有机酸共熔消旋为(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸，用于循环拆分。方法具有收率和光学纯度高，环境友好的特点。

主权项

一种制备抗血栓药物氯吡格雷手性中间体(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的化学-酶法，包括下列步骤：1)、(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸制备：在-10-10℃和pH8-10条件下，将(R，S)-邻氯苯甘氨酸搅拌溶解在NaOH溶液中，在冰浴条件下滴加酰化剂，其中(R，S)-邻氯苯甘氨酸、NaOH及酰化剂的摩尔比为1∶2-3∶1-3；滴加完毕后，室温下反应6-24h；反应完成后用盐酸调pH1-2，搅拌下析出(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸固体；2)、(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸酶催化水解：在20-40℃和pH8-10条件下，每升水中0.1-0.5mol的(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸在固定化青霉素酰化酶催化下水解10-20h；其中，固定化青霉素酰化酶与(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸的质量比为1∶3-10；反应完成后，浓盐酸调pH1-2，析出苯乙酸和(R)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸；滤液浓缩，调等电点析出(S)-邻氯苯甘氨酸；3)、(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐制备：在0-5℃下，将(S)-邻氯苯甘氨酸加入无水甲醇中，滴加SOCl2，滴加完毕，在室温下反应5-24h；(S)-邻氯苯甘氨酸、SOCl2和无水甲醇的摩尔比为1∶2-4∶30-60；反应完成后60℃温度下减压蒸馏，得到(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐；4)、(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯制备：0-50℃温度下，每升pH8.0-10的碱性溶液中搅拌加入0.03-1.0mol(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，用与碱性溶液等体积的CH2Cl2萃取；有机层用水洗2-4次，无水Na2SO4干燥，在60℃下减压蒸馏除去CH2Cl2，得到(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯；5)(R)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸消旋化：(R)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸与苯乙酸按1；1摩尔比混合，在150-200℃下共熔消旋10-60分钟，得到(R，S)-N-苯乙酰邻氯苯甘氨酸，用于步骤2)开始的循环拆分。