[发明专利]新的胃促胰酶抑制剂

摘要

本发明涉及新的胃促胰酶抑制剂。本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物的方法，其组合物、中间体以及衍生物，以及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。

主权项

1.式(I)化合物及其可药用盐：式(I)其中R¹选自氢和C_1-4烷基；选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基、当n是0并且R²或R³当中有一个是苯基时的环丙基和苯并稠合的环烷基，并且环A任选被R²和R³取代；R²是1-2个独立地选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、甲氧基、C_2-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-OCF₃、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；此外，当环A是杂芳基或苯并稠合的杂环基时，R²任选是氧代基；并且其中R²的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R²的任何上述含有C_1-6烷基或C_2-6烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：-NR¹¹R¹²、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基；其中R¹¹和R¹²独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基或-NR¹⁵R¹⁶取代的C_1-6烷基；或芳基；R¹⁵和R¹⁶是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R¹⁵和R¹⁶任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R³是1-3个独立地选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-OCF₃、-OCH₂(C_2-6)链烯基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C_1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))₂NH₂、-C(＝O)C_1-4烷氧基、-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C_1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C_1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C_1-6烷基、-OC(＝O)NR¹⁹R²⁰、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO₂H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基和芳氧基；其中R³的任何上述含有C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-NR²¹R²²、-NH(环烷基)、-N(C_1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C_1-6烷基)Cy、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR²³R²⁴、-OC(＝O)NR²⁵R²⁶、-C(＝O)C_1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中C_1-6烷基任选被下列基团取代：羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基；并且R¹⁷和R¹⁸、R¹⁹和R²⁰、R²¹和R²²、R²³和R²⁴以及R²⁵和R²⁶任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；Cy是杂环基，所述杂环基任选被选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C_1-6)烷基、-C(＝O)(C_1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO₂芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤素、羟基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6)二烷基；并且其中杂环基任选被芳基、1-3个卤素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且杂环基任选与所述Cy螺稠合；并且其中R³的C_1-6链烯基和C_1-6炔基取代基任选被芳基或-C(＝O)NR²⁷R²⁸取代；其中所述R²⁷和R²⁸独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且R²⁷和R²⁸任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；其中R³的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选被1-3个独立地选自R¹⁴的取代基取代；其中R¹⁴独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；并且R¹⁴的任一上述含有C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基任选在末端碳原子上被选自下列的取代基取代：-NR²⁹R³⁰、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子或羟基；其中R²⁹和R³⁰独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且R²⁹和R³⁰任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；n是0或1；W是O或S；X是氢或C_1-3烷基；Y独立地选自：被-OSO₂NH₂或羟基取代的C_1-6烷基；SO₃H、CO₂H、杂芳基、-OC(＝O)NH₂和P(＝O)OR⁵R⁶，条件是：当Y是CO₂H时，A和Z必须都是二环环系；R⁵选自氢；任选被下列基团取代的C_1-6烷基：NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷氧基羰基氧基、C_1-6烷基羰基硫基、(C_1-6)烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、1-3个卤素或羟基；和任选被下列基团取代的芳基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6链烯基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；或者，当R⁶是C_1-8烷氧基时，R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起形成5-8元单环；条件是：当环系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R⁶是OH，且Z-R⁴是5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不是被二(C_1-6)烷基氨基-羰基取代的C_1-6烷基；并且条件是：当环系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R⁶是CH₃，且Z-R⁴是5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不是被C_1-6烷基羰基硫基取代的C_1-6烷基；R⁶选自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯基、杂芳基、芳基和羟基；其中C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和C_2-8链烯基任选被选自下列的取代基取代：C_1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基硫基、C_1-6烷氧基羰基氧基、(C_1-6)烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、1-3个卤素原子和羟基；并且当R⁶是C_1-8烷基时，所述C_1-8烷基任选被1-4个另外的卤素原子取代，使得1-3个卤素原子任选是氯，并且1-7个卤素原子任选是氟；其中R⁶的杂芳基和芳基取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；Z是选自下列的7-15元单环或多环环系：芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基或苯并稠合的环烷基，所述环系任选被R⁴取代；R⁴是1-3个选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、芳基(C_1-6)烷基、芳基(C_2-6)链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR³¹R³²、芳基、-CO₂H、氧代基和氰基；其中所述C_1-6烷基、C_1-6链烯基和C_1-6烷氧基任选被-NR³³R³⁴、芳基、杂芳基、环烷基、1-3个卤素原子或羟基取代；并且芳基和杂芳基分别任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、1-3个卤素原子、羟基和硝基；其中所述R³¹、R³²、R³³和R³⁴是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代；并且R³¹和R³²以及R³³和R³⁴任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环。