[发明专利]作为MEK抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物能作为潜在的MEK抑制剂用于治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还披露了其制备方法。

主权项

1.式I的化合物：和其药学上可接受的盐，其中X表示C_1-3-亚烷基、-N(R⁶)-、-O-或-S(O)_p-；R¹表示芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；R²表示H、氰基或基团-Y-R⁷；R³和R⁴独立地表示H、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、羟基、C_1-6-烷氧基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二C_1-6-烷基氨基，或者R³还表示单环的环烷基或单环的杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；R⁵表示H、卤素、C_1-3-烷基或C_1-3-卤代烷基；Y表示选自-D-、-E-、-D-E-或-E-D-的基团；D表示选自-N(R⁸)-、-CO-、-CO₂-、-SO-、-SO₂-、CON(R⁹)O-、-CON(R¹⁰)-、-N(R¹¹)SO₂-、-N(R²⁴)SO₂NR²⁵-、-SO₂N(R¹²)-、-N(R¹³)CO-、-N(R¹⁴)CON(R¹⁵)-、-N(R¹⁶)CO-或-C(＝NH)N(R¹⁷)-的基团；E表示单环的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；R⁷表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中当不是H时，R⁷任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6-烷氧基、C₂-C₆-链烯基氧基、C₂-C₆-炔基氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、C_1-6酰基氨基、C_1-6酰基C_1-6烷基氨基、单环的环烷基或单环的杂环烷基的基团取代，其中所述各环可以任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6-烷氧基、C₂-C₆-链烯基氧基、C₂-C₆-炔基氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-卤代烷基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-酰基氨基和C_1-6-酰基C_1-6-烷基氨基的基团取代；Z是O或N(R¹⁸)；列表1选自羟基、氰基、硝基、C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-链烯基氧基、C_2-6-炔基氧基、卤素、C_1-6-烷基羰基、羧基、C_1-6-烷氧基羰基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基氨基羰基、二-C_1-6-烷基氨基羰基、C_1-6-烷基羰基氨基、C_1-6-烷基羰基(C_1-6-烷基)氨基、C_1-6-烷基磺酰基氨基、C_1-6-烷基磺酰基(C_1-6-烷基)氨基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基亚磺酰基、C_1-6-烷基硫基、C_1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6-烷基氨基磺酰基和二-C_1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C_1-6-烷氧基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基或氰基取代；R²⁶表示H、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、羟基、C_1-6-烷氧基、氨基、C_1-6-烷基氨基或二C_1-6-烷基氨基；R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R²⁴和R²⁵独立地是H或C_1-6-烷基；m和n独立地是0、1、2或3；且m+n＝2或3；p是0、1或2；并且其中烷基或亚烷基是指1至20个碳原子的直链、支链和/或环状的烃。具有1至5个碳的烷基被称为“低级烷基”，实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基和异丁基。环烷基或亚环烷基表示3-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是饱和的或部分不饱和的，并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R²⁰)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R²⁰是H或C_1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；芳基或亚芳基表示6-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是芳族的，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R¹⁹)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R¹⁹是H或C_1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；杂芳基或亚杂芳基表示5-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或者(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子的芳族基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R²¹)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R²¹是H或C_1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；且杂环烷基或亚杂环烷基表示3-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含1或2个选自-N(R²²)-、-O-和-S(O)r-的环成员并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员的饱和的或部分不饱和的基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R²³)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R²²或R²³是H或C_1-6-烷基，q是0-1且r是0-2。