[发明专利]淀粉样β的调节剂

摘要

本发明涉及新颖的式I的化合物及其药用盐、包含它们的药物组合物、制备它们的方法及它们作为治疗方法来治疗和/或预防各种疾病的用途。具体地，本发明涉及这样的化合物，其抑制Aβ40和Aβ42的产生，增加Aβ37和Aβ38的产生且保持Notch信号传导且将用于治疗和/或预防Aβ相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β-淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。

主权项

1.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐：其中E为其中X和V独立选自氮或CH且其中X或V中的至少一个为氮；W为-C(R⁶)₂-、-O-或-N(R⁶)-；R⁶为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、杂环基、-NC(O)C_1-4烷基、-C(O)C_1-4烷氧基或-SO₂C_1-6烷基；Y为-C(R¹²)(R¹³)-、-N(R⁸)-或-O-；R¹²和R¹³独立选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷基OC_1-6烷基、碳环基、杂环基和C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷基OC_1-6烷基、碳环基、杂环基或C_1-6烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、N(C_0-4烷基)₂或-NC(O)C_1-4烷基；或R¹²和R¹³可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自N、O和S的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有氮原子，则该氮可任选取代有选自C_1-6烷基和-C(O)C_1-6烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或R¹²和R⁷可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自N、O和S的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、-NHC_1-4烷基、N(C_1-6烷基)₂、-NC(O)C_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有氮原子，则该氮可任选被选自C_1-6烷基和-C(O)C_1-6烷基的基团取代；R⁸选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基OC_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)环烷基、杂环基、碳环基、-C(O)杂环基或-SO₂C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基、杂环基、碳环基或C_1-6烷基OC_1-6烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC_1-4烷基、N(C_1-6烷基)₂、-NC(O)C_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷氧基、-SO₂C_1-6烷基和杂环基；R⁷选自氢、芳基、杂芳基、C_1-4烷基芳基、C_1-4烷基杂芳基、C_1-4烷基碳环基、C_1-4烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、C_1-4烷基碳环基、C_1-4烷基杂环基、C_1-4烷基芳基、碳环基或C_1-4烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、碳环基、杂环基、CF₃、-OCF₃、-OC_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷基、C_1-6烷基OC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂N-杂环基、-C(O)NH₂、-C(O)NHC_1-6烷基、C(O)N(C_1-6烷基)₂、-C(O)N-杂环基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基OC_1-6烷基、杂环基、碳环基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、-SO₂C_1-4烷基、氨基、-NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、杂环基或芳基；或当Y为NR⁸时，R⁸和R⁷可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基OC_1-4烷基和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基OC_1-4烷基或C_1-4烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；R¹选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、C(O)R⁹、C(O)N(R⁹)₂、C(O)CH₂N(R⁹)₂、-C(O)杂环基、-C(O)碳环基、C(O)OR⁹、SO₂R⁹、-SO₂杂环基、-SO₂碳环基和SO₂N(R⁹)₂。其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C(O)OR⁹、-NHC_1-6烷基、-NHC_1-6烷氧基、N(C_1-6烷基)₂、N(C_1-6烷氧基)₂、-SC_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、杂环基和碳环基；R⁹选自氢、羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；R⁴、R⁵、R³和R²独立选自氢、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、-OCH₃、-OCF₃、-OCF₂H、-OCFH₂和羟基；A为5-7元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮、硫和氧且其中所述A任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、C_1-4烷基、SR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、OR¹⁰、C_2-4烯基和C_2-4炔基且其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基任选取代有卤素、羟基、氰基或C_1-4烷氧基；R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-4烷基、CF₃、CF₂H和CFH₂；B为5-7元非芳族环，其中成环原子中的一个选自-N(R¹)-、-C(R⁹)-、-S(O)_n-或-O-且其它成环原子为碳，其中一个-CH₂-基团可任选被-C(O)-代替且其中所述环任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NHC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基OC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、N(C_1-6烷基OC_1-6烷基)₂、碳环基和杂环基，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NHC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基OC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、N(C_1-6烷基OC_1-6烷基)₂、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基或氰基；n选自0、1和2；E和B一起形成二环环系；条件是排除以下化合物：式(I)的化合物，其中V和X为N，Y为NR⁸，B含有-N(R¹)-部分，R⁸为氢、烷基或环烷基且R⁷为芳基烷基，所述芳基烷基任选取代有含有选自O或S的连接基的基团。