[发明专利]用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法

摘要

本发明涉及新颖的式I化合物及其在治疗代谢疾病中的用途。

主权项

1.式I化合物及其药学可接受盐和溶剂合物：Ar¹是5-到6-元芳基或杂芳基、3-到8-元环烷基、3-到8-元杂环烷基、或直链或支链C₃-C₆烷基，每个芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基任选被一个或多个以下基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、氨基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧羰基、环烷氧基羰基、杂环基氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、芳基羰氧基、杂芳基羰氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、酰氨基、氨甲酰基、羟基氨甲酰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、杂芳基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与它们所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合为一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每个所述取代基任选再被一个或多个以下取代基取代：卤素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基杂芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、羟基、氧代或磺酰基；L¹是单键、C₁-C₂亚烷基、C₁-C₂亚烯基、每个基团任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤代烷基，或L¹是-N(R^N)-，其中R^N是H或C₁-C₂烷基；或L¹和R¹一起是＝CH-；R¹是H、卤素、烯丙基、或C₁-C₄烷基，其可任选被一个或多个选自卤素或C₁-C₄烷基的基团取代；L²是C₁-C₃亚烷基、C₂-C₄亚烯基、C₃-C₆亚环烷基，每个基团任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、烷氧基、或卤代烷基；或L²是-O-CH₂-；在-L¹-Ar¹是H的条件下，R¹和L²一起是＝CH-；或在-L¹-Ar¹是H的条件下，R¹和L²一起是5-到6-元饱和或不饱和碳环或杂环基团，优选环己烯基；Z选自下组：-COOR、其中R是H或直链或支链烷基、芳基、酰氧基烷基、二氧杂环戊烯，R³是H、甲基或乙基，及R⁴是羟基、-SO₂CH₃、-SO₂环丙基或-SO₂CF₃；D是CO或SO₂；R²是H、直链或支链C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基或芳烷氧基烷基；每个烷基、羟基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基和芳烷基氧基烷基任选被以下一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、酰基氨基、氨甲酰基、羟基氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基；Ar²是5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，任选被以下一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、酰基氨基、氨甲酰基、羟基氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基；L³是单键、C₁-C₃亚烷基、C₁-C₃亚环烷基、C₁-C₃亚烯基或羰基氨基；Ar³是芳基、杂芳基或C₁-C₄烷基，每个任选被以下一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、杂环基氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、芳羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、酰基氨基、氨甲酰基、羟基氨甲酰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、杂芳基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、环烷基氨基氨甲酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基；或两个取代基和它们所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合为一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每个所述取代基任选再被一个或多个以下取代基取代：卤素、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基氨基烷氧基、环烷基氨基、芳烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基羰基氨基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基氧基、羟基、氧代或磺酰基，或L³-Ar³形成芳基，优选苯基，或与Ar²稠合的杂芳基，其中每个所述芳基或与Ar²稠合的杂芳基任选被一个或多个卤素优选氯和氟取代；具有以下附带条件：Ar²-L³-Ar³不是4-(4-丁基苯基)噻唑-2-基、4-(4-乙基苯基)噻唑-2-基、4-(对甲苯基)噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4-(4-丙基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(仲丁基)苯基)噻唑-2-基、4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基、4-(4-异丁基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(叔丁基)苯基)噻唑-2-基、4-(4-丁基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-乙基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-(对甲苯基)噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-甲基-4-(4-丙基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(仲丁基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-异丙基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-异丁基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-(叔丁基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-丁基-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(4-乙基-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基、4-(间甲苯基)噻唑-2-基、4-(3-甲基-4-丙基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(仲丁基)-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(4-异丙基-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(4-异丁基-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(叔丁基)-3-甲基苯基)噻唑-2-基、4-(4-丁基-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-乙基-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-(间甲苯基)噻唑-2-基、5-甲基-4-(3-甲基-4-丙基苯基)噻唑-2-基、4-(4-(仲丁基)-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-异丙基-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-异丁基-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基、4-(4-(叔丁基)-3-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基；Ar³不是(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)-4-基；Ar²不是5-氰基-噻唑基；式I化合物不是以下任何一个：2-[[[4-(4-丁基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[(4，5-二甲基-2-噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[5-(环戊基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(5-乙酰基-4甲基-2噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(4-甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[5-甲基-4-(4-丙基苯基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[4-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸2-[[[5-[(4-氯苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[5-甲基-4-(4-丙基苯基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸-1-甲基乙酯2-[[(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[5-甲基-4-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[5-(环戊基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[4-(4-氯苯基)5-乙基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-(4-氯苯基)-5-乙基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[4-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[5-(4-甲氧苯基)-1，3，4-噻二唑基-2-基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(6-羧基-3-环己烯-1-基)羰基]氨基]-4-苯基-5-噻唑甲酸-5-乙酯，2-[[(4，5-二甲基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[5-甲基-4-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(5-乙基-4-苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[4-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[5-(1-乙基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(4，5-二苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-(4-乙基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(2-羧基环己基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸-5-甲酯，2-[[(2-羧基环己基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸-5-乙酯，2-[[(5-乙基-4-苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(2-羧基环己基)羰基]氨基]-4-甲基-5-噻唑乙酸-5-乙酯，2-[[[4-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-((5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨甲酰基)环己烷甲酸2-[[[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(4，5-二苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(4-乙基苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[5-二甲基氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(2-羧基环己基)羰基]氨基]-4-苯基-5-噻唑甲酸-5-乙酯，6-[[(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(4-乙基-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[[5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-噻唑基]氨基]羰基]-环己烷甲酸，2-[[(5-乙酰基-4-甲基-2-噻唑基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，6-[[[4-(2，4二氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[[4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，6-[[(5-环己基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[[4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基-环己烷甲酸，6-[[[4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(6-羧基-3-环己烯-1-基)羰基-4-甲基-5-噻唑甲酸-5-甲酯，2-[[[4[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-5-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基-环己烷甲酸，2-[[[5[(二甲基乙基氨基)羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基]羰基-环己烷甲酸，6-[[(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸，2-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-环己烷甲酸，和6-[[(5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]羰基]-3-环己烯-1-甲酸。