[发明专利]杂环抗病毒化合物

摘要

其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R⁹和n如本文所定义的式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

主权项

1.式I化合物其中：R¹是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、NR^aR^b、羧基、C_1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C_1-3烷基、C_1-3酰基氨基C_1-3烷基、C_1-6羟基烷氧基；R²选自：(a)-[C(R⁸)₂]_p-Ar¹，(b)-[C(R⁸)₂]_p-OAr¹，(c)-(CH₂)_mC(＝O)X，(d)-NR⁷C(＝O)Ar⁴，(e)-C_1-6烷基，(f)-C_1-6卤代烷基，(g)C_1-6烷氧基，(h)C_1-6卤代烷氧基，(i)C_1-6羟基烷基，(j)羟基，(k)卤素，(l)氢，(m)苯氧基磺酰基，(n)-O(CH₂)_mAr¹，(o)-[C(R⁸)₂]_p-NR^eR^f，(p)(E)-或(Z)-R¹⁰C＝CR¹⁰Ar¹，(q)-C≡CAr¹，其中R⁸每种情况下独立地是氢、羧基、C_1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷基、-(CH₂)_rNR^gR^h或氰基，R¹⁰每种情况下独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、氰基、C_1-3烷氧基羰基、甲酰胺基或C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，p是0至4，且r是1至3；Ar¹是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，任选被1至3各选自下组的取代基独立地取代：(a)羟基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6烷基，(d)C_1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可被氧替代，条件是该替代不形成氧-氧键，(e)C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C_1-6烷氧基羰基，(i)C_1-6烷基磺酰基，(j)X¹(CH₂)_1-6CO₂H，(k)C_1-3酰基氨基-C_1-6烷基，(l)(CH₂)_nNR^aR^b，(m)(CH₂)_nCONR^aR^b，(n)-O(CH₂)_nCONR^aR^b，(o)X²(CH₂)_2-6NR^gR^h，(p)X¹-C_1-6羟基烷基，(q)C_1-6卤代烷基或(r)羧基；R^a和R^b(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)C_1-3卤代烷基，(d)C_1-6酰基，(e)C_1-6烷基磺酰基，(f)C_1-6卤代烷基磺酰基，(g)C_3-7环烷基磺酰基，(h)C_3-7环烷基-C_1-3烷基-磺酰基，(i)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基磺酰基，(j)(CH₂)_1-3NR^gR^h，(k)SO₂(CH₂)_1-6NR^gR^h，其中R^g和R^h如上所定义，(l)氨磺酰基，(m)C_1-3烷基氨磺酰基，(n)C_1-3二烷基氨磺酰基，(o)氨甲酰基，(p)C_1-3烷基氨基甲酰基，(q)C_1-3二烷基氨基甲酰基，(r)苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C_1-6烷基或C_1-3烷基磺酰基氨基，(s)C_1-6羧基烷基磺酰基，(t)C_2-6羟基烷基磺酰基或(ii)R^a和R^b与它们连接的氮原子一起是(a)任选取代的环状胺，(b)(CH₂)_2-3OC(O)或(c)2-氧代-唑烷；R^e和R^f当(i)独立取值时选自(a)氢，(b)C_1-3烷基，(c)C_4-7环烷基，(d)C_3-7环烷基羰基，(e)苯基，所述环烷基和所述苯基部分任选独立地被1至3个选自C_1-3烷基磺酰基氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮原子一起时是环状胺，独立地被1至3个选自C_1-3烷基磺酰基氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素的取代基取代；X是OH、C_1-6烷氧基、NR^cR^d或Ar³；Ar³是苯基，任选被1至3个选自下组的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C_1-3羟基烷基，(d)氨基，(e)氨基-C_1-3烷基，(f)C_1-3烷基氨基，(g)C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基，(h)C_1-3二烷基氨基，(i)C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基，(j)甲酰胺基，(k)C_1-6烷基磺酰基氨基，(l)C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-3烷基，(m)NR⁷-C_1-3烷基-C_1-6烷基磺酰氨基，(n)C_1-6烷基，(o)C_1-6烷氧基羰基和(p)羧基；R^c和R^d(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar²，(c)Ar²-C_1-6烷基，(d)C_3-6环烷基，任选被C_1-3二烷基氨基、C_1-6烷基磺酰氨基或C_1-3羟基烷基取代，(e)C_1-6烷基-C_3-7环烷基，(f)C_1-3烷氧基-C_1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C_1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C_1-3烷基氨磺酰基、C_1-3二烷基氨基磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C_1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C_1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C_1-3烷基或氧代基取代，(j)C_1-3烷基-咪唑-4-基或(k)(CH₂)_2-4NR^gR^h；或(ii)R^c和R^d与它们连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C_1-3烷基、羟基或羟基-C_1-3烷基取代；Ar²是苯基，任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代：(a)C_1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C_1-3烷基，(d)C_1-3烷基氨基，(e)C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基，(f)C_1-3二烷基氨基，(g)OCH₂CONR^gR^h，(h)C_1-3烷基磺酰基氨基，(i)C_1-3烷基磺酰氨基-C_1-3烷基，(j)N-C_1-3烷基-C_1-6烷基磺酰氨基，(k)C_1-3羟基烷基和(l)羟基；Ar⁴是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C_1-3烷基氨基，(c)二-C_1-3烷基氨基，(d)C_1-3卤代烷基氨基，(e)C_1-6烷基磺酰氨基，(f)氨磺酰基，(g)C_1-3烷基氨磺酰基，(h)C_1-3二烷基氨磺酰基，(i)C_1-6烷基磺酰氨基-C_1-3烷基，(j)NR⁷-C_1-3烷基-C_1-6烷基磺酰氨基，(k)卤素，(l)C_1-3烷基，(m)C_1-3烷氧基，(n)C_1-6酰基氨基，(o)羟基，(p)(CH₂)_nCONR^aR^b，(q)-O(CH₂)_nCONR^aR^b，(r)-O(CH₂)_nNRⁱR^j，其中Rⁱ和R^j独立地是氢或C_1-3烷基，(s)-NRⁱ(CH₂)_nOR^j，其中Rⁱ和R^j独立地是氢或C_1-3烷基，(t)C_1-3-卤代烷基，(u)C_1-3烷氧基-C_1-6烷氧基，(v)C_3-6环烷基胺；R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-3烷氧基-C_1-6烷氧基、卤素、O(CH₂)_2-6X³，其中X³是OH或N(R⁷)₂，或R³和R4^a一起是CH₂-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；R^4a、R^4b和R^4c(a)当独立取值时独立地选自(i)C_1-3烷基，(ii)C_1-2烷氧基，(iii)C_1-2氟烷基，(iv)C_1-3羟基烷基，(v)羟基，(vi)CO₂H，(vii)C_1-6烷氧基羰基，(viii)氰基或(ix)N(R⁷)₂，或(b)当一起时(i)R^4a和R^4b一起是C_2-4亚甲基且R^4c是氢、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-2烷氧基、卤素、氰基或C_1-2氟烷基或(ii)R^4a和R^4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R^4c是氢、C_1-3烷基，或(c)或者(i)R⁵和R^4a或(ii)R³和R^4a一起是CH₂-O或(CH₂)₂且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R^4b和R^4c是C_1-3烷基，或(d)R^4a、R^4b、R^4c与它们连接的碳一起是环丙基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基；R⁵是氢、卤素、C_1-6烷基、羟基或R⁵和R^4a一起是CH₂-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；R⁶是(a)卤素，(b)C_1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，(c)C_1-3卤代烷基，(d)C_1-3烷氧基，(e)X¹-C_2-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，(f)氰基-C_1-3烷基，(g)X¹(CH₂)_1-6CO₂H或(h)X¹-(CH₂)_2-6NR^gR^h；R⁷每种情况下独立地是氢或C_1-3烷基；R⁹是氢、CH₂OH、CH(Me)OH、CH(Me)OR^9a或CH₂OR^9a，其中R^9a是(a)CO(CH₂)_sCO₂H，其中s是1至4，(b)C(O)CHR^9bNHR^9c，其中R^9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基且R^9c是氢或C_1-6烷氧基羰基或R^9b和R^9c一起是(CH₂)₃，(c)-P(O)(OH)₂，或(d)COR¹¹，其中R¹¹是C_1-6烷基、哌啶-4-基甲基或任选取代的芳基；X¹是O、NR⁷或键；X²是O或NR⁷；R^g和R^h独立地是氢或C_1-6烷基，或R^g和R^h与它们连接的氮一起是任选取代的环状胺；m是0至3；n每种情况下独立地是0至2，或其可药用盐。