[发明专利]取代的嘧啶-5-甲酰胺281

摘要

本发明描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中可变基团如说明书所定义；它们在抑制11βHSD1中的用途、制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

主权项

1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐：其中：Q是O、S、N(R⁸)或单键；R⁸选自氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；R¹选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、杂环基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基和C_3-7环烷基C_2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n是0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)N-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)O-、R⁵’OC(O)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)N(R⁵”’)-、R⁵SO₂N(R⁵”)-、(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_1-2烷基(其中R⁵是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C_1-3烷基；以及R⁵’、R⁵”和R⁵”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基；或者R⁵’和R⁵”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，并且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基所取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；或者R¹和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R⁹的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；R²选自金刚烷基，其任选在有效碳原子上被1或多个独立地选自R⁶的取代基取代；R³是氢；R⁴选自氢、R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰和-NR¹¹R¹²；R¹⁰选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、杂环基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基和C_3-7环烷基C_2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_p-(其中p是0、1、2或3)、R¹³CON(R¹³’)-、(R¹³’)(R¹³”)N-、(R¹³’)(R¹³”)NC(O)-、R¹³’C(O)O-、R¹³’OC(O)-、(R¹³’)(R¹³”)NC(O)N(R¹³’“)-、R¹³SO₂N(R¹³”)-、(R¹³’)(R¹³”)NSO₂-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_1-2烷基(其中R¹³是任选被1、2或3个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C_1-3烷基；以及R¹³’、R¹³”和R¹³”’独立地选自氢和任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或者R¹³’和R¹³”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；R¹¹选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、杂环基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基和C_3-7环烷基C_2-3炔基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_q-(其中q是0、1、2或3)、R¹⁴CON(R¹⁴’)-、(R¹⁴’)(R¹⁴”)NC(O)-、R¹⁴’C(O)O-、R¹⁴’OC(O)-、(R¹⁴’)(R¹⁴”)NC(O)N(R¹⁴’“)-、R¹⁴SO₂N(R¹⁴”)-、(R¹⁴’)(R¹⁴”)NSO₂-和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、羧基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_1-2烷基(其中R¹⁴是任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的C_1-3烷基；以及R¹⁴’、R¹⁴”和R¹⁴”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或者R¹⁴’和R¹⁴”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；以及R¹²选自氢、C_1-4烷基、C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(其各自任选被1、2或3个氟原子取代)；或者R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环(任选含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子)稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自R¹⁵的取代基取代，且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁵独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R¹⁶、R¹⁶O-、R¹⁶CO-、R¹⁶C(O)O-、R¹⁶CON(R¹⁶’)-、(R¹⁶’)(R¹⁶”)NC(O)-、(R¹⁶’)(R¹⁶”)N-、其中a是0-2的R¹⁶S(O)_a-、R¹⁶’OC(O)-、(R¹⁶’)(R¹⁶”)NSO₂-、R¹⁶SO₂N(R¹⁶”)-、(R¹⁶’)(R¹⁶”)NC(O)N(R¹⁶’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基任选与苯基、杂芳基、或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环稠合，所得环体系任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-和C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r独立地选自0、1和2)，并且任选在有效氮上被独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基的取代基取代，所述C_1-4烷基、C_2-4烷酰基和C_1-4链烷磺酰基各自任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代]；R¹⁶独立地选自C_1-3烷基，其任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；R¹⁶’、R¹⁶”和R¹⁶”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基)。