[发明专利]作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物有效
| 申请号： | 200980121828.X | 申请日： | 2009-05-07 |
| 公开（公告）号： | CN102056927A | 公开（公告）日： | 2011-05-11 |
| 发明（设计）人： | P·A·阿尔鲍;崔夏洵;G·肖普克;范毅;P·V·鲁克尔;王志成 | 申请（专利权）人： | IRM责任有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04;C07D487/04;A61K31/4353;A61K31/4985;A61P37/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 黄革生;贾士聪 |
| 地址： | 英属百慕大*** | 国省代码： | 百慕大群岛;BM |
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| 摘要： | 本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性、特别是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK或其组合异常或失调相关的疾病或障碍的方法。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 激酶 抑制剂 稠合含氮杂环 及其 组合 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物：![]()
式(I)其中：R1是![]()
其中，X1、X2、X3和X4各自独立地是CR9、C或N，条件是X1、X2、X3和X4中至少一个是N，并且X1、X2、X3和X4中最多只有两个是N；X5是C(R3)2、O、S、S(O)2、S(O)或NR3；m是1、2、3或4；n是0、1、2或3；k是0、1、2、3、4、5或6；每个R3独立地选自卤素、硝基、-N(R4)2、-OR9、-CN、＝O、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-C(O)OR9、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、-OC(O)R9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-N(R9)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；或者每个R3独立地是C1-C8烷基，其中至少两个R3一起形成与杂环稠合的C3-C8环烷基，并且其中R3的每个C1-C8烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基、C6-C14芳基和C2-C13杂芳基；R2是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中R2的C6-C14芳基、C2-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；每个R4独立地选自H、C1-C8烷基、-L1R5、-L1R6、-L1R8、C2-C13杂芳基、C6-C14芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基，其中C1-C8烷基、C2-C13杂芳基和C3-C8环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氘、-CD3、-S(O)2R9、-CN、C1-C8烷基、-OR9、-N(R9)2和-(CH2)pOR9；L1是键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、-O(CH2)p-、-C(O)-、-N(R9)-、(CH2)pC(O)-、-C(O)(CH2)pO(CH2)p-或-C(O)O-；Y1是C6-C14亚芳基、C2-C13亚杂芳基、C3-C8亚环烷基、C2-C14亚杂环烷基或C1-C8亚烷氧基，其各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R9、-OR9、-C(O)OR9、-N(R4)2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-OC(O)R9、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；R5是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(O)N(R9)2、-(CH2)pOR9或-OR9；R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、-OCH(R7)2、-C(O)R7、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中R6的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C2-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；或者R6是C6-C14芳基、C2-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基或C3-C8环烷基，其具有C1-C4烷基桥；或者R6是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C14杂环烷基：卤素、＝O、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-L1R8、-L1R5、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)R8、OC(O)N(R4)2、-N(R9)2、-C(O)C(O)OR9、-(CH2)pN(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-(CH2)pS(O)2R9-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2、-NR4S(O)2R4、-NR4S(O)2R9、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基；每个R7独立地选自H、C1-C8烷基和-L1R8；R8是H、-N(R9)2、-N(R4)2、-SR9、-CN、C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基，其中R8的C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-CN、-OR9、-(CH2)pOR9、-L1C(O)R8、-C(O)R9、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-N(R9)2、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2R9、-S(O)2N(R4)2和-NR4S(O)2；每个R9独立地选自H、C3-C8环烷基和C1-C8烷基，且每个p独立地是1、2、3、4、5或6。
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