[发明专利]喹唑啉衍生物作为RAF激酶调节剂以及它们的方法和用途

摘要

本发明提供了根据化学式(I)的化合物，组合物以及方法，用于调节RAF激酶(包括BRAF激酶)的活性并且用于治疗、预防或减轻RAF激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。化学式(I)：或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中X是O或S(O)_t；R^a是O或S。

主权项

1.一种化合物，该化合物具有化学式(I)：或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中X是O或S(O)_t；R^a是O或S；每个R¹独立地选自以下(i)或(ii)：i)每个R¹独立地选自下组，其构成为：卤素、硝基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁶OR⁷、-R⁶SR⁷、-R⁶S(O)_tR⁸、-R⁶N(R⁷)₂、-R⁶OR⁹OR⁷、-R⁶OR⁹SR⁷、-R⁶OR⁹S(O)_tR⁸、-R⁶OR⁹S(O)_tN(R⁷)₂、-R⁶OR⁹N(R⁷)₂、-R⁶SR⁹OR⁷-R⁶SR⁹SR⁷、-R⁶SR⁹N(R⁷)₂、-R⁶N(R⁷)R⁹N(R⁷)₂、-R⁶N(R⁷)R⁹OR^7、-R⁶N(R⁷)R⁹SR⁷、-R⁶CN、-R⁶C(O)R⁷、-R⁶C(O)OR⁷、-R⁶C(O)OR⁹OR⁷、-R⁶C(O)N(R⁷)₂、-R⁶C(O)N(R⁷)OR⁷、-R⁶C(NR⁷)N(R⁷)₂、-R⁶C(O)N(R⁷)R⁹N(R⁷)₂、-R⁶C(O)N(R⁷)R⁹OR⁷、-R⁶C(O)N(R⁷)R⁹SR⁷、-R⁶C(O)SR⁸、-R⁶S(O)_tOR⁷、-R⁶S(O)_tN(R⁷)₂、-R⁶S(O)_tN(R⁷)N(R⁷)₂、-R⁶S(O)_tN(R⁷)N＝C(R⁷)₂、-R⁶S(O)_tN(R⁷)C(O)R⁸、-R⁶S(O)_tN(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁶S(O)_tN(R⁷)C(NR⁷)N(R⁷)₂、-R⁶N(R⁷)C(O)R⁸、-R⁶N(R⁷)C(O)OR⁸、-R⁶N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-R⁶N(R⁷)C(NR⁷)N(R⁷)₂、-R⁶N(R⁷)C(S)N(R⁷)₂、和-R⁶N(R⁷)S(O)_tR⁸、或，ii)任何两个相邻的R¹基团一起形成一个亚烷二氧基基团；每个R⁶独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；每个R⁷独立地选自以下(i)或(ii)：(i)每个R⁷是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或(ii)两个R⁷基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；每个R⁸独立地选自下组，其构成为：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；每个R⁹独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；R²是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；R³是卤素或烷基；R⁴和R⁵是选自以下各项：a)R⁴和R⁵各自独立地是氢或烷基，或b)R⁴和R⁵，与它们所连接的N原子一起，形成一个氧-取代的杂环基；R¹¹是芳基，杂芳基或杂环基；m是从0至4的一个整数；n是从0至4的一个整数；t是从0至2的一个整数；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹¹任选地由一个、两个或三个取代基取代，这些取代基选自Q¹，其中Q¹是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)SR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uOC(J)R^x、-R^uOC(J)OR^x、-R^uOC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uOC(J)SR^x、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)C(J)N(R^y)(R^z)、-R^uN(R^x)C(J)SR^x、-R^uSi(R^w)₃、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、-R^uN(R_x)R^uS(O)₂R^w、-R^uN(R^x)S(O)₂N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)₂N(R^y)(R^z)、-R^uP(O)(R^v)₂、-R^uOP(O)(R^v)₂、-R^uC(J)N(R^x)S(O)₂R^w、-R^uC(J)N(R^x)N(R^x)S(O)₂R^w、-R^uC(R^x)＝N(OR^x)和-R^uC(R^x)＝NN(R^y)(R^z)；当Q¹是烷基、链烯基或炔基时，每个Q¹任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代；当Q¹是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q¹任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代；每个R^u独立地是亚烷基或一个直接键；每个R^v独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-OR^x或-N(R^y)(R^z)；R^w是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；每个R^x独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；R^y和R^z各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；R^y和R^z，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且J是O、NR^x或S。