[发明专利]作为TLR活性调节剂的化合物和组合物有效
| 申请号： | 200980115846.7 | 申请日： | 2009-02-27 |
| 公开（公告）号： | CN102015651A | 公开（公告）日： | 2011-04-13 |
| 发明（设计）人： | T·Y-H·吴;李永恺;A·库尔特茨;邹叶芬;P·米施拉;张晓跃;D·斯基宾斯基;M·斯格;N·瓦里安特 | 申请（专利权）人： | IRM责任有限公司;诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | C07D221/12 | 分类号： | C07D221/12;C07D471/04;C07D471/12;C07D491/056;C07D491/12;C07D495/04;A61K31/4375;A61P37/04 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 黄革生;林柏楠 |
| 地址： | 英属百慕大*** | 国省代码： | 百慕大群岛;BM |
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| 摘要： |
本发明提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物来治疗或预防与包括TLR7和TLR8在内的Toll样受体有关的疾病或病症的方法。在一个方面，所述化合物可用作增强疫苗功效的佐剂(式I)，其中：X3是N；X4是N或CR3；X5是-CR4＝CR5。 |
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| 搜索关键词： | 作为 tlr 活性 调节剂 化合物 组合 | ||
【主权项】：
1.式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：![]()
其中：X3为N；X4为N或CR3，X5为-CR4＝CR5-；R1和R2为H；R3为H；R4和R5各自独立地选自：H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；或者，当R3和R4、或者R4和R5、或者R5和R6存在于相邻的环原子上时，其可以任选地连接在一起从而形成5-6元环，其中所述5-6元环任选地被R7取代；每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R13基团取代，并且每一个R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；每一个R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；每一个R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或每一个R9独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基与它们所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基，其中C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子，并且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；每一个R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂坏烷基和杂芳基，其中芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；或者，R11和R12各自独立地为C1-C6烷基并且其与它们所连接的N原子一起形成任选地被取代的C3-C8杂环烷基环，该C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子；环A为芳基或杂芳基，其中环A的芳基和杂芳基任选地被1-3个RA基团取代，其中每一个RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；或环A上的2个相邻的RA取代基形成5-6元环，该环含有最多2个作为环原子的杂原子；在每一种情况下，n独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每一个m独立地选自1、2、3、4、5和6，和t为1、2、3、4、5、6、7或8。
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