[发明专利]吡唑并[1，5-A]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途

摘要

本发明描述了式A的化合物和其药学可接受的盐，其可选择性的抑制Raf激酶活性，并且可有效用于治疗Raf激酶介导的病症。

主权项

1.式A的化合物：和其药学可接受的盐；其中R¹是5-7元杂环或杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，-R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷，-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-YR⁸R¹⁰，-YR⁸NR⁷R⁷和-YR¹⁰；R²选自芳基环，9-14元双环芳基环，5-7元杂芳基环和9-14元双环杂芳基环，所述杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，-R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷，-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-OPO(OR⁷)₂，-YR⁸R¹⁰，-YR⁸NR⁷R⁷和-YR¹⁰；R³、R⁴和R⁵各自独立地选自：碳连接的R⁶，-X-W-R⁶，H，J，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-CN，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，所述杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，所述1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、5-7元杂环和5-10元杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，-R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷，-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷和YR¹⁰，其中R³、R⁴和R⁵中的至少一个包含R⁶；R⁶是6-14元桥联的双环杂环或双环螺杂环，所述环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，-R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷或-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷和YR¹⁰；R⁷是H，或独立地选自任选被一个至四个选自下列的取代基取代的1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基环和5-10元杂芳基环：-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R，-OR，-S(O)_mR，-NRR，-NRS(O)_mR，-OR⁹OR，-OR⁹NRR，-N(R)R⁹OR，-N(R)R⁹NRR，-NRC(O)R，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR，-OC(O)R，-OC(O)OR，-OC(O)NRR，NRC(O)R，-NRC(O)OR，-NRC(O)NRR，-R⁸OR，-R⁸NRR，-R⁸S(O)_mR，-R⁸C(O)R，-R⁸C(O)OR，-R⁸C(O)NRR，-R⁸OC(O)R，-R⁸OC(O)OR，-R⁸OC(O)NRR，-R⁸NRC(O)R，-R⁸NRC(O)OR，-R⁸NRC(O)NRR和ZR¹⁰，其中R选自1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳原子的环烷基，6-10个碳原子的芳基和6-10个原子的杂芳基，所述杂芳基包含1-3个选自N、O和S的杂原子；R⁸是二价基团，其独立地选自1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基，杂芳基，环烷基和环杂烷基；R⁹独立地是2-6个碳原子的二价烷基；R¹⁰独立地选自3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环，杂芳基环和与一个至三个芳基或杂芳基环稠合的杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，每个任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH₂-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)_m-芳基，-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷和-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷；J是氟、氯、溴或碘；m是0-2的整数；Y是二价基团，其独立地选自键，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，O和-NR⁷；X选自二价的，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环和杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子；任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH²-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)_m-芳基，-J，-NO₂，-CN，-N₃，-CHO，-CF₃，-OCF₃，-R⁷，-OR⁷，-S(O)_mR⁷，-NR⁷R⁷，-NR⁷S(O)_mR⁷，-OR⁹OR⁷，-OR⁹NR⁷R⁷，-N(R⁷)R⁹OR⁷，-N(R⁷)R⁹NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-C(O)R⁷，-C(O)OR⁷，-C(O)NR⁷R⁷，-OC(O)R⁷-，-OC(O)OR⁷，-OC(O)NR⁷R⁷，-NR⁷C(O)R⁷，-NR⁷C(O)OR⁷，-NR⁷C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OR⁷，R⁸NR⁷R⁷，-R⁸S(O)_mR⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸C(O)R⁷，-R⁸C(O)OR⁷，-R⁸C(O)NR⁷R⁷，-R⁸OC(O)R⁷，-R⁸OC(O)OR⁷，-R⁸OC(O)NR⁷R⁷，-R⁸NR⁷C(O)R⁷，-R⁸NR⁷C(O)OR⁷和-R⁸NR⁷C(O)NR⁷R⁷；W选自键，Z，-OZ-，-ZO-，-S(O)_mZ-，-S(O)₂NR⁷Z-，-NR⁷S(O)_mZ-，-NR⁷Z-，-ZNR⁷-，-C(O)Z-；-C(O)OZ-，-C(O)NR⁷Z-，-NR⁷C(O)Z-，-NR⁷C(O)NR⁷Z-，-OC(O)Z-，-NR⁷C(O)OZ-和-OC(O)NR⁷Z-；和Z是键或1-6个碳原子的二价烷基。