[发明专利]作为PARP和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮

摘要

本发明提供式(I)化合物、它们作为微管蛋白聚合的抑制剂的用途和它们作为PARP抑制剂的用途以及包含所述式(I)化合物的药用组合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和Y具有限定的定义。

主权项

1.一种式(I)化合物，包含其立体化学异构形式；其中Y是CH₂或CH₂-CH₂；R¹是芳基或Het；其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮杂中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的两个碳原子可与选自以下的二价基团桥接(即，形成二-或三环部分)-O-CH₂-CH₂-O-   (a-1)，-CH₂-O-CH₂-O-   (a-2)，-O-CH₂-CH₂-CH₂- (a-3)，-O-CH₂-CH₂-NR⁸- (a-4)，-O-CR⁸₂-O-      (a-5)，-O-CH₂-CH₂-     (a-6)，-CH₂-N-CH₂-CH₂- (a-7)，-(CH₂)₃-        (a-8)，或-(CH₂)₄-        (a-9)；各个芳基、Het、桥接芳基或桥接Het可被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、硝基、羟基羰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、三卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_2-6链烯基羰基、肟、C_1-6烷基肟、偕胺肟、-C≡C-CH₂O-CH₃、-C≡C-CH₂N(CH₃)₂、-C≡C-Si(CH₃)₃、羟基C_1-6烷基、羟基C_2-6链烯基、羟基C_2-6炔基、氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6链烯基、氨基羰基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基C_2-6链烯基、C_1-6烷基磺酰基C_2-6炔基、-PO(OC_1-6烷基)₂、-B(OH)₂、-S-CH₃、SF₅、C_1-6烷基磺酰基、-NR⁸R⁹、-C_1-6烷基NR⁸R⁹、-OR⁸、-C_1-6烷基OR⁸、-CONR⁸R⁹、哌啶基C_1-6烷基、哌嗪基C_1-6烷基、C_1-6烷基哌嗪基C_1-6烷基、吗啉基C_1-6烷基、哌啶基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C_2-6炔基、C_1-6烷基咪唑基C_2-6炔基、氰基吡啶基、苯基C_1-6烷基、苯基C_2-6链烯基、吗啉基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基苯基、三卤代C_1-6烷基苯基、甲基吡唑基、卤代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基；或R¹是下式的基团其中X₁是CH₂、NH或N-CH₃；其中X₂是CH₂、C＝O、O、NH或N-CH₃；其中R¹⁰是苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基、其中各苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基可被各自独立选自卤代、羟基、氰基、C_1-6烷基、氨基、多卤代C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的1或2个取代基取代；或R¹是下式的基团其中X₃是CH或N；R²是甲基、乙基、丙基或C_3-6环烷基；各R³和R⁴独立选自氢、甲基、乙基、丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子结合在一起，形成环丙基环或式C(＝O)的基团；各R⁵和R⁶独立选自氢、卤代、C_1-6烷氧基、氰基、C_1-6烷基、-OCH₂CH₂NR⁸R⁹、-CH₂OCH₂CH₂NR⁸R⁹、-OCH₂CH₂CH₂NR⁸R⁹；R⁷是氢、甲基或氟代；各R⁸和R⁹独立选自氢、卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、羰基、C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、二羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、三卤代C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基、(二C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、吗啉基C_1-6烷基、吗啉基羰基、哌嗪基C_1-6烷基、C_1-6烷基哌嗪基C_1-6烷基、哌啶基C_1-6烷基、硫代码啉基C_1-6烷基、C_3-6环烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、卤代苯基、环氧乙烷基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基氨基C_1-6烷基；其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。